Information

Hur designar man ett läkemedel som ska levereras till CNS?

Hur designar man ett läkemedel som ska levereras till CNS?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Jag har precis börjat läsa på om strukturbaserade metoder för läkemedelsdesign (detta är helt och hållet inte mitt område så jag ber om ursäkt för dumma frågor som kommer!)

Uppenbarligen är vissa läkemedel utformade för att rikta in sig på det centrala nervsystemet. Jag förstår dock att den extracellulära vätskan i det centrala nervsystemet separeras från blodet av "blod-hjärnbarriären" som begränsar passagen av stora molekyler mellan de två systemen.

Min fråga är: hur designar man ett läkemedel som ska levereras till CNS?


I ett nötskal: för att kunna passera genom blod-hjärnbarriären (BBB) ​​måste ämnet efterlikna egenskaperna hos de ämnen som tillåts passera.

Det finns olika typer av "transportörer" - integrala proteiner som går genom cellmembranen och står för den aktiva transporten av de ämnen som de aktivt kan binda till. Mindre molekyler av läkemedel kan använda solute carrier transporter (SLC), medan större molekyler (oligo- och polymerer) skulle använda den receptormedierade transportören (RMT).

Det finns en trevlig artikel om detta ämne publicerad av ScienceDaily.

Här är citatet:

En teknik för att möjliggöra aktiv transport av småmolekylära läkemedel över BBB involverar inriktning på endogena näringstransportörer. Dessa transportörer är medlemmar i superfamiljen lösta bärare (SLC) transportörer. Transport av små molekyler över BBB av dessa membranproteiner är känd som bärarförmedlad transport (CMT).

För att designa läkemedel som använder CMT för att korsa BBB, modifierar forskare sina kemiska strukturer så att de liknar näringsämnen som transporteras över BBB av specifika SLC. Det prototypiska läkemedlet som använder denna strategi (som utvecklades långt innan mekanismer för CMT var kända) är L-DOPA, det vanligaste läkemedlet mot Parkinsons sjukdom. L-DOPA används för att ersätta dopamin som går förlorat på grund av degenerering av dopaminerga neuroner i substantia nigra i hjärnan.

Ett annat huvudsystem som används i normal däggdjursfysiologi för att möjliggöra för nödvändiga molekyler att passera BBB är receptormedierad transport (RMT). Hjärnan använder RMT för att transportera proteiner, peptider och lipoproteiner som behövs för hjärnans funktion över BBB. Exempel på biomolekyler som transporteras in i hjärnan via RMT inkluderar insulin, insulinliknande tillväxtfaktor (IGF), leptin, transferrin och lågdensitetslipoprotein (LDL).

I RMT kan molekyler i cirkulationen binda till specifika receptorer på den luminala ytan av hjärnkapillärer (dvs ytan som gränsar till blodomloppet). Vid bindning internaliseras receptor-ligandkomplexet i endotelcellen genom en process som kallas receptormedierad endocytos. Liganden kan sedan transporteras över endotelcellens abluminala membran (dvs membranet som gränsar till hjärnvävnad) in i hjärnan. Hela denna process kallas receptormedierad transcytos.


Blod-hjärnbarriären bildas av speciella täta förbindelser mellan endotelceller som kantar hjärnans blodkärl. Blodkärl i alla vävnader innehåller detta monolager av endotelceller, men endast hjärnens endotelceller har täta förbindelser som förhindrar passiv diffusion av de flesta ämnen in i hjärnvävnaden. [1] Strukturen för dessa snäva korsningar bestämdes först på 1960-talet av Tom Reese, Morris Kranovsky och Milton Brightman. Vidare omger astrocytiska "ändfötter", de terminala regionerna av de astrocytiska processerna, utsidan av hjärnans kapillärendotelceller". [1] Astrocyterna är gliaceller begränsade till hjärnan och ryggmärgen och hjälper till att upprätthålla blod-hjärnbarriäregenskaper i hjärnans endotelceller. [1]

Blod-hjärnbarriärens huvudsakliga funktion är att skydda hjärnan och hålla den isolerad från skadliga gifter som potentiellt finns i blodomloppet. Den åstadkommer detta på grund av sin struktur, som är vanligt i kroppen som strukturen definierar dess funktion. De täta förbindelserna mellan endotelcellerna förhindrar stora molekyler såväl som många joner från att passera mellan förbindelseutrymmena. Detta tvingar molekyler att gå genom endotelcellerna för att komma in i hjärnvävnaden, vilket innebär att de måste passera genom endotelcellernas cellmembran. [2] På grund av detta är de enda molekylerna som lätt kan korsa blod-hjärnbarriären de som är mycket lipidlösliga. Dessa är inte de enda molekylerna som kan transversera blod-hjärnbarriären glukos, syre och koldioxid är inte lipidlösliga utan transporteras aktivt över barriären för att stödja hjärnans normala cellulära funktion. [3] Det faktum att molekyler måste helt tvärs över endotelcellerna gör dem till en perfekt barrikad för ospecificerade partiklar från att komma in i hjärnan, och arbetar för att skydda hjärnan till varje pris. Dessutom, eftersom de flesta molekyler transporteras över barriären, gör den ett mycket effektivt jobb med att upprätthålla homeostas för det mest vitala organet i människokroppen. [1]

På grund av svårigheten för droger att passera genom blod-hjärnbarriären, genomfördes en studie för att fastställa de faktorer som påverkar en substanss förmåga att korsa blod-hjärnbarriären. I denna studie undersökte de flera olika faktorer för att undersöka diffusion över blod-hjärnbarriären. De använde lipofilicitet, Gibbs Adsorption Isotherm, en Co CMC Plot, och läkemedlets yta till vatten och luft. De började med att titta på föreningar vars blod-hjärnpermeabilitet var känd och märkte dem antingen CNS+ eller CNS- för föreningar som lätt korsar barriären och de som inte gjorde det. [4] De satte sig sedan för att analysera ovanstående faktorer för att bestämma vad som är nödvändigt för att korsa blod-hjärnbarriären. Vad de fann var en lite överraskande lipofilicitet är inte den ledande egenskapen för ett läkemedel att passera genom barriären. Detta är förvånande eftersom man skulle kunna tro att det mest effektiva sättet att få ett läkemedel att röra sig genom en lipofil barriär är att öka dess lipofilicitet, det visar sig att det är en komplex funktion av alla dessa egenskaper som gör att ett läkemedel kan passera genom blod–hjärnbarriär. Studien fann att barriärpermittivitet är "baserad på mätning av ytaktiviteten och som sådan tar hänsyn till de molekylära egenskaperna hos både hydrofoba och laddade rester av molekylen av intresse." [4] De fann att det inte finns ett enkelt svar på vilka föreningar som korsar blod-hjärnbarriären och vilka som inte gör det. Snarare är den baserad på den komplexa analysen av molekylens ytaktivitet såväl som relativ storlek.

Andra problem kvarstår förutom att bara ta sig igenom blod-hjärnbarriären. Den första av dessa är att många gånger, även om en substans passerar barriären, gör den det inte på ett sätt som gör att läkemedlet är i en terapeutiskt relevant koncentration. [5] Detta kan ha många orsaker, den enklaste är att sättet som läkemedlet tillverkades bara tillåter en liten mängd att passera genom barriären. En annan orsak till detta skulle vara bindningen till andra proteiner i kroppen som gör läkemedlet ineffektivt för att antingen vara terapeutiskt aktivt eller kunna passera genom barriären med det vidhäftade proteinet. [6] Ett annat problem som måste beaktas är närvaron av enzymer i hjärnvävnaden som kan göra läkemedlet inaktivt. Läkemedlet kanske kan passera genom membranet fint, men kommer att dekonstrueras när det är inuti hjärnvävnaden vilket gör det oanvändbart. Alla dessa är problem som måste åtgärdas och redogöras för när man försöker leverera effektiva läkemedelslösningar till hjärnvävnaden. [5]

Exosomer för att leverera behandlingar över blod-hjärnbarriären Redigera

En grupp från University of Oxford ledd av professor Matthew Wood hävdar att exosomer kan passera blod-hjärnbarriären och leverera siRNA, antisensoligonukleotider, kemoterapeutiska medel och proteiner specifikt till neuroner efter att ha injicerat dem systemiskt (i blod). Eftersom dessa exosomer kan passera blod-hjärnbarriären kan detta protokoll lösa problemet med dålig leverans av mediciner till centrala nervsystemet och bota Alzheimers, Parkinsons sjukdom och hjärncancer, bland andra sjukdomar. Laboratoriet har nyligen tilldelats ett stort nytt projekt på 30 miljoner euro som leder experter från 14 akademiska institutioner, två bioteknikföretag och sju läkemedelsföretag för att översätta konceptet till kliniken. [7] [8] [9] [10]

Pro-drugs Edit

Detta är processen att dölja medicinskt aktiva molekyler med lipofila molekyler som gör att de bättre kan smyga igenom blod-hjärnbarriären. Läkemedel kan döljas med hjälp av mer lipofila element eller strukturer. Denna form av läkemedlet kommer att vara inaktivt på grund av de lipofila molekylerna men skulle sedan aktiveras, antingen genom enzymnedbrytning eller någon annan mekanism för att avlägsna den lipofila förklädnaden för att frigöra läkemedlet till dess aktiva form. Det finns fortfarande några stora nackdelar med dessa pro-droger. Den första är att pro-läkemedlet kanske kan passera genom barriären och sedan också passera igen genom barriären utan att någonsin släppa läkemedlet i dess aktiva form. Den andra är den stora storleken på dessa typer av molekyler som gör det fortfarande svårt att passera blod-hjärnbarriären. [11]

Peptidmaskering Redigera

I likhet med idén med pro-droger, är ett annat sätt att maskera läkemedlets kemiska sammansättning genom att maskera en peptids egenskaper genom att kombinera med andra molekylära grupper som är mer benägna att passera genom blod-hjärnbarriären. Ett exempel på detta är att använda en kolesterylmolekyl istället för kolesterol som tjänar till att dölja läkemedlets vattenlösliga egenskaper. Denna typ av maskering och hjälper till att passera blod-hjärnbarriären. Det kan också fungera för att maskera läkemedelspeptiden från peptidnedbrytande enzymer i hjärnan [7] Även en "målmolekyl" kan fästas till läkemedlet som hjälper det att passera genom barriären och sedan väl inne i hjärnan, bryts det ned i sådana ett sätt att läkemedlet inte kan passera tillbaka genom hjärnan. När väl läkemedlet inte kan passera tillbaka genom barriären kan läkemedlet koncentreras och göras effektivt för terapeutisk användning. [7] Det finns dock också nackdelar med detta. När läkemedlet väl finns i hjärnan finns det en punkt där det måste brytas ned för att förhindra överdosering av hjärnvävnaden. Även om läkemedlet inte kan passera tillbaka genom blod-hjärnbarriären, förvärrar det doseringsproblemen och intensiv övervakning skulle krävas. För att detta ska vara effektivt måste det finnas en mekanism för att avlägsna den aktiva formen av läkemedlet från hjärnvävnaden. [7]

Receptorförmedlade permabiliterare Redigera

Dessa är läkemedelsföreningar som ökar blod-hjärnbarriärens permeabilitet. [12] Genom att minska barriärens restriktivitet är det mycket lättare att få en molekyl att passera genom den. Dessa läkemedel ökar permeabiliteten av blod-hjärnbarriären tillfälligt genom att öka det osmotiska trycket i blodet som lossar de täta förbindelserna mellan endotelcellerna. Genom att lossa tight junctions kan normal injektion av läkemedel genom en [IV] ske och vara effektiv för att komma in i hjärnan. [8] Detta måste göras i en mycket kontrollerad miljö på grund av riskerna med dessa droger. För det första kan hjärnan översvämmas med molekyler som flyter genom blodomloppet som vanligtvis blockeras av barriären. För det andra, när tight junctions lossnar, kan även hjärnans homeostas kastas av vilket kan resultera i anfall och hjärnans försämrade funktion. [8]

Nanopartiklar Redigera

Det mest lovande läkemedelsleveranssystemet använder nanopartikelleveranssystem, dessa är system där läkemedlet är bundet till en nanopartikel som kan passera blod-hjärnbarriären. Den mest lovande föreningen för nanopartiklarna är Human Serum Albumin (HSA). De främsta fördelarna med detta är att partiklar gjorda av HSA tolereras väl utan allvarliga biverkningar, liksom de albuminfunktionella grupperna kan användas för ytmodifiering som möjliggör specifikt cellupptag. [5] Dessa nanopartiklar har visat sig transversera blod-hjärnbarriären som bär värddroger. För att förbättra effektiviteten hos nanopartiklar försöker forskare att belägga nanopartiklarna för att göra dem mer effektiva för att passera blod-hjärnbarriären. Studier har visat att "överdragningen av [nanopartiklarna] med polysorbat 80 gav doxorubicinkoncentrationer i hjärnan på upp till 6 μg/g efter iv-injektion av 5 mg/kg" jämfört med ingen detekterbar ökning av en injektion av enbart läkemedlet eller den obelagda nanopartikeln. [13] Detta är mycket ny vetenskap och teknik så den verkliga effektiviteten av denna process har inte förståtts fullt ut. Hur ung forskningen än är, är resultaten lovande och pekar på nanoteknik som vägen framåt för att behandla en mängd olika hjärnsjukdomar.

Laddad mikrobubbla-förstärkt fokuserat ultraljud Edit

Mikrobubblor är små "bubblor" av monolipider som kan passera genom blod-hjärnbarriären. De bildar en lipofil bubbla som lätt kan röra sig genom barriären. [14] En barriär för detta är dock att dessa mikrobubblor är ganska stora, vilket förhindrar att de sprids in i hjärnan. Detta motverkas av ett fokuserat ultraljud. Ultraljudet ökar blod-hjärnbarriärens permeabilitet genom att orsaka störningar i täta korsningar i lokaliserade områden. Detta i kombination med mikrobubblorna möjliggör ett mycket specifikt diffusionsområde för mikrobubblorna, eftersom de bara kan diffundera där ultraljudet stör barriären. [10] Hypotesen och användbarheten av dessa är möjligheten att ladda en mikrobubbla med ett aktivt läkemedel för att diffundera genom barriären och rikta sig mot ett specifikt område. [10] Det finns flera viktiga faktorer för att göra detta till en hållbar lösning för läkemedelsleverans. Den första är att den laddade mikrobubblan inte får vara väsentligt större än den avlastade bubblan. Detta säkerställer att diffusionen blir liknande och att ultraljudsavbrottet kommer att räcka för att inducera diffusion. En andra faktor som måste bestämmas är stabiliteten hos den laddade mikrobubblan. Detta betyder att läkemedlet är helt kvar i bubblan eller att det läcker. Slutligen måste det bestämmas hur läkemedlet ska frigöras från mikrobubblan när den passerar blod-hjärnbarriären. Studier har visat effektiviteten av denna metod för att få läkemedel till specifika platser i hjärnan i djurmodeller. [10]


Centrala nervsystemets funktion

Koordinering och rörelse

Centrala nervsystemets primära funktion är integration och koordination. CNS tar emot input från en mängd olika källor och implementerar ett lämpligt svar på stimuli, på ett sammanhängande sätt. För att till exempel kunna gå behöver CNS visuella och integumentära signaler – ytans struktur, dess lutning, förekomsten av hinder och så vidare.

Baserat på dessa stimuli förändrar CNS skelettmuskelkontraktionen. När spädbarn har lärt sig att gå, händer detta ofrivilligt och kräver inte längre medveten tanke eller koncentration. En liknande process för att ta emot komplexa stimuli och generera ett koordinerat svar krävs för mycket varierande aktiviteter – oavsett om det handlar om att balansera en cykel, upprätthålla en konversation eller att få igång ett immunsvar.

Tanke och bearbetning

CNS påverkar direkt eller indirekt nästan alla inre organsystem, oavsett om det är relaterat till andning, matsmältning, utsöndring, cirkulation eller reproduktion.


Hitching a lift: den trojanska hästens ansats

Vad sägs om större molekyler &mdash som de biologiska som utgör ett ökande antal av dagens terapeutika? Kan de ta sig igenom "tegelväggen"? Banks säger att många naturliga peptider och molekyler som insulin, transferrin och lipoproteiner passerar genom reglerade inträdesmekanismer och en andra aspekt av BBB&rsquos-funktionen. Reglerade inträdesmekanismer använder inflödestransportörproteiner i barriären. Makromolekyler transporteras sedan över celler på flera sätt, inklusive transcytos, där molekyler transporteras i vesiklar.

Att dra nytta av dessa mekanismer är hörnstenen i den trojanska hästens strategi. Genom att fästa en terapeutisk molekyl på något som transporteras över BBB kan droglasten smugglas igenom. Det har dock inte alltid varit framgångsrikt, säger Banks. Ett av de första försöken var att använda glukostransportsystemet. &ldquoFolk satte riktigt stora molekyler på [glukos] och det fungerade.&rdquo Han skämtar: &ldquoDet var som att en Volkswagen drog rymdfärjan.&rdquo

Tillvägagångssätt idag använder ofta korta aminosyrakedjor som kallas peptider som trojanska hästar. År 2007 visade sig den första peptiden transportera läkemedel in i hjärnan. 29-aminosyrapeptiden RVG29 härleddes från rabiesvirusglykoprotein (RVG) och kunde leverera en gen-tysta RNA (siRNA)-molekyl till hjärnan [3]
. Intravenös injektion levererade det antivirala siRNA:t till neuronala celler i möss och, väl inuti, gav nyttolasten skydd mot dödlig viral encefalit.

Under de senaste fem åren har mer än 30 BBB &lsquoshuttle&rsquo-proteiner identifierats och deras effektivitet och mångsidighet ökar. Den organiska kemisten Ernest Giralt, vid Barcelonas Institute for Research in Biomedicine, har satt en intressant snurr på tillvägagångssättet. Han insåg att vissa djurgifter kan penetrera CNS och tittade på bigiftspeptiden apamin. Genom att ta bort de kemiska grupperna som blockerar kaliumkanaler skapade hans team en icke-toxisk peptid, Mini-Ap4, som kunde transportera fästa läkemedel genom BBB [4]
.

Marseille-baserade bioteknikföretaget Vect-Horus har patent på flera peptidtrojanska hästar, som man kallar vektorer, och har arbetat med att optimera deras förmåga att leverera läkemedel. Företaget började med att välja ut målreceptorer i BBB och screenade peptider för att hitta de bästa matchningarna, förklarar Jamal Temsamani, chef för läkemedelsutveckling för Vect-Horus. Principbevis för dess system för transport av en rad molekyler har visats i djurmodeller. Bland dem finns peptiden neurotensin, som kan inducera terapeutisk hypotermi för återupplivning efter hjärtstillestånd eller neonatal ischemi, men som inte klarar BBB. Med hjälp av en peptid-vektor har Vect-Horus designat ett konjugat (VH-N439) som kan ta sig in i hjärnan. Substansen är för närvarande i regulatoriska prekliniska studier.

Peptidskyttlar verkar lovande och läkemedelsföretagen lägger märke till det, till exempel har Vect-Horus ett aktuellt samarbete med Sanofi. Men som Trippier påpekar: &ldquoDet stora problemet är deras brist på allmänhet, så de kan ta igenom en viss förening eller ett visst biologiskt ämne, men de misslyckas helt med olika.&rdquo

Temsamani medger: &ldquo Det finns ingen unik vektor som kan användas som ett universellt hjärnleveranssystem&rdquo.


Nanopartiklar

Det finns andra tillvägagångssätt för att få in droger i hjärnan, som att titta på hur partikelstrukturen på nanoskala påverkar leveransen. Som med andra strategier för läkemedelsleverans syftar inkapsling av läkemedel i nanopartiklar till att hjälpa till att leverera läkemedlet till där det behövs innan det bryts ned.

Nanomerics, ett företag grundat av Ijeoma Uchegbu, en farmaceutisk nanoforskare vid University College London, koncentrerar sig på detta tillvägagångssätt. Dess egenutvecklade Molecular Envelope Technology (MET) nanopartiklar är framställda av biokompatibla polymerer. De sammanfogas själv till mycket stabila 50nm nanopartiklar som fungerar som ett skyddande molekylärt hölje för hydrofoba läkemedel och peptider gömda inuti.

Själva nanopartiklarna passerar inte BBB, de fastnar på kapillärerna i hjärnan och då har läkemedlet längre tid på sig att diffundera över epitelcellerna

Källa: Med tillstånd av Ijeoma Uchegbu

Ijeoma Uchegbu, en farmaceutisk nanoforskare vid University College London och grundare av Nanomerics, säger att nanopartiklar fastnar på kapillärerna i hjärnan så att läkemedlet längre kan diffundera över epitelcellerna

Nanopartiklarna har visat potential vid behandling av hjärntumörer som för närvarande attackeras med mycket höga halter av cellgifter för att få tillräckligt med läkemedel över BBB. Med hjälp av MET-nanopartiklar laddade med kemoterapiläkemedlet Lomustine kunde Uchegbu öka överlevnaden hos möss med ungefär en tredjedel, jämfört med enbart kemoterapi [5]
. Hon säger: &ldquoNanopartiklarna själva passerar inte BBB, de fastnar på kapillärerna i hjärnan och då har läkemedlet längre tid på sig att diffundera över epitelcellerna.&rdquo En positiv laddning på partiklarna hjälper dem att hålla fast, men Uchegbu kan&rsquot än förklara varför partiklarna verkar fastna på BBB men inte andra kapillärer i njure eller lungor.

Uchegbu använder också nanostrukturer för att leverera peptider. Ett exempel är peptiden dalargin, denna syntetiska opioidneurotransmittor har morfinliknande aktivitet, men kan inte penetrera BBB. &ldquoVi derivatiserade peptiderna för att lägga till ett lipofilt ankare och detta fick peptiden att självmontera till, i det här fallet, långsträckta fibrer 500 nm gånger 20 nm, &rdquo förklarar hon. &ldquoEftersom deras form har ändrats verkar de passera endotelbarriären till hjärnan [6]
.&rdquo Genom att använda amfifila derivat, med både hydrofila och hydrofoba delar, kommer peptider att självbilda sig till fibrer som är tätt lindade runt en central hydrofob kärna. I denna form motstår de nedbrytning, vilket förbättrar deras chanser att komma till hjärnan. Uchegbu säger att det inte är klart om partiklarna passerar BBB som fibrer eller om de demonteras och tas upp som individuella molekyler.

Ett annat tillvägagångssätt för att ta sig igenom BBB är att använda exosomer, som enligt Banks är &ldquot det hetaste området just nu och även det nyaste området&rdquo. Exosomer är små lipid-dubbelskiktsbundna bubblor som produceras i celler och de är kroppens egna transportfordon. Denna överföringsmetod har framgångsrikt prövats i djurmodeller av Parkinsons sjukdom, med exosomer extraherade från vita blodkroppar. Exosomerna var laddade med enzymet katalas, en potent antioxidant som motverkar den neurondödande inflammationen som är ansvarig för Parkinsons sjukdom [7]
. Flera företag tävlar om att utnyttja denna teknik, inklusive en spin-out EvOx från Oxford University, som nyligen samlade in en investering på 10 miljoner pund.


Uppgift - skrivövning

  1. en vetenskapsgren som sysslar med känslor
  2. studien av hur droger fungerar
  3. studiet av levande varelser

  1. alkohol
  2. bensin
  3. antibiotikum

  1. kemikalie i hjärnan
  2. gapet mellan nervcellerna
  3. nervcell

  1. imiterar neurotransmittorer
  2. förstör hjärnceller
  3. skapa dysfunktionella nervbanor

  1. förvrängningen av elektrokemiska meddelanden mellan neuroner
  2. stimulering av njutningscentra i hjärnan
  3. eliminering av abstinensbesvär

  • Grupp 1
    • Grupp namn -
    • Exempel 1 -
    • Exempel 2 -

    • Grupp namn -
    • Exempel 1 -
    • Exempel 2 -

    • Grupp namn -
    • Exempel 1 -
    • Exempel 2 -


    Centrala nervsystemets struktur

    CNS har tre huvudkomponenter: hjärnan, ryggmärgen och neuronerna (eller nervcellerna).

    Hjärnan

    Hjärnan styr många av kroppens funktioner inklusive förnimmelse, tanke, rörelse, medvetenhet och minne. Hjärnans yta är känd som hjärnbarken. Ytan på cortex verkar ojämn tack vare vävnadens spår och veck. Varje spår är känt som en sulcus, medan varje bula är känd som en gyrus.

    Den största delen av hjärnan är känd som storhjärnan och är ansvarig för saker som minne, tal, frivilliga beteenden och tankar.

    Storhjärnan är uppdelad i två hemisfärer, en höger och en vänster hemisfär. Hjärnans högra hjärnhalva styr rörelser på kroppens vänstra sida, medan den vänstra hjärnhalvan styr rörelser på kroppens högra sida.

    Medan vissa funktioner tenderar att vara lateraliserade, har forskare funnit att det inte finns "vänsterhjärniga" eller "högerhjärniga" tänkare, som den gamla myten antyder. Båda sidor av hjärnan arbetar tillsammans för att producera olika funktioner.

    • Frontallober är förknippade med högre kognition, frivilliga rörelser och språk.
    • Occipitallober är förknippade med visuella processer.
    • Parietallober är förknippade med bearbetning av sensorisk information.
    • Temporallober är förknippade med att höra och tolka ljud samt bildandet av minnen.

    Ryggrad

    Ryggmärgen ansluter till hjärnan via hjärnstammen och rinner sedan ner genom ryggmärgskanalen, som ligger inne i kotan. Ryggmärgen bär information från olika delar av kroppen till och från hjärnan. I fallet med vissa reflexrörelser styrs svaren av ryggradsbanor utan inblandning från hjärnan.

    Neuroner

    Neuroner är byggstenarna i det centrala nervsystemet. Miljarder av dessa nervceller kan hittas i hela kroppen och kommunicera med varandra för att producera fysiska reaktioner och handlingar.

    Neuroner är kroppens informationsmotorväg. Uppskattningsvis kan 86 miljarder neuroner hittas enbart i hjärnan.

    Skyddsstrukturer

    Eftersom CNS är så viktigt är det skyddat av ett antal strukturer. För det första är hela CNS inneslutet i ben. Hjärnan skyddas av skallen, medan ryggmärgen skyddas av ryggradens kota. Hjärnan och ryggmärgen är båda täckta med en skyddande vävnad som kallas hjärnhinnor.

    Hela CNS är också nedsänkt i ett ämne som kallas cerebrospinalvätska, som bildar en kemisk miljö för att tillåta nervfibrer att överföra information på ett effektivt sätt samt erbjuda ytterligare ett lager av skydd mot potentiell skada.


    Distributionsvolym

    Den skenbara distributionsvolymen är den teoretiska volymen vätska i vilken det totala läkemedlet som administreras måste spädas ut för att producera koncentrationen i plasma. Till exempel, om 1000 mg av ett läkemedel ges och den efterföljande plasmakoncentrationen är 10 mg/L, verkar de 1000 mg fördelas på 100 L (dos/volym = koncentration 1000 mg/x L = 10 mg/L därför, x = 1000 mg/10 mg/L = 100 L).

    Distributionsvolymen har ingenting att göra med kroppens faktiska volym eller dess vätskefack utan involverar snarare distributionen av läkemedlet i kroppen. För ett läkemedel som är starkt vävnadsbundet finns mycket lite läkemedel kvar i cirkulationen, så plasmakoncentrationen är låg och distributionsvolymen hög. Läkemedel som finns kvar i cirkulationen tenderar att ha en låg distributionsvolym.

    Distributionsvolymen ger en referens för den förväntade plasmakoncentrationen för en given dos men ger lite information om det specifika distributionsmönstret. Varje läkemedel är unikt fördelat i kroppen. Vissa läkemedel distribueras mestadels till fett, andra förblir i extracellulär vätska och andra är i stor utsträckning bundna till specifika vävnader.

    Många sura läkemedel (t.ex. warfarin, aspirin) är starkt proteinbundna och har därför en liten skenbar distributionsvolym. Många basläkemedel (t.ex. amfetamin, meperidin) tas i stor utsträckning upp av vävnader och har därför en skenbar distributionsvolym som är större än hela kroppens volym.


    Vad är ett stimulerande medel?

    Stimulerande medel är ämnen som gör människor piggare och ökar uppmärksamhet och fokus genom att öka hjärnans funktion. De höjer också personens blodtryck, hjärtfrekvens och andningsfrekvens. Med andra ord stimulerar stimulantia CNS.

    Stimulerande medel kan bara påverka ett eller flera specifika organ, såsom hjärtat, lungorna, hjärnan eller CNS.

    Typer av stimulantia

    Exempel på stimulantia inkluderar epinefrin - som används för att få hjärtat att slå under hjärtstillestånd - samt amfetamin, dextroamfetamin, metylfenidat, kokain och metamfetamin.

    Stimulerande medel som pseudoefedrin kan till och med finnas i vissa förkylningsmediciner.

    Receptbelagda stimulantia, såsom Adderall (en kombination av dextroamfetamin och amfetamin) och Ritalin (metylfenidat), används vanligtvis för att behandla uppmärksamhetsbrist/hyperaktivitetsstörning (ADHD). Dessa droger missbrukas också ofta för rekreationsändamål, ökad prestationsförmåga eller extrem bantning.

    Kokain är också ett lokalbedövningsmedel, ett läkemedel som orsakar reversibel frånvaro av smärta. Det är den enda drogen som klassificeras som båda.

    Metamfetamin liknar amfetamin i sin kemiska sammansättning, men mer intensiv på grund av dess starkare effekter. Båda drogerna kallas även psykoaktiva droger, eller psykostimulerande medel.

    De flesta stimulantia, inklusive kokain, metamfetamin, metadon, Adderall och Ritalin, kategoriseras som schema II-droger. Schema II droger har en hög potential för missbruk och anses vara farliga. Dessa typer av droger kan leda till allvarligt psykiskt och fysiskt beroende.

    Effekter av stimulantia

    Stimulerande medel verkar specifikt på hjärnkemikalierna dopamin och noradrenalin. Medicinerna ökar aktiviteten hos dessa signalsubstanser.

    Dopamin och noradrenalin är involverade i givande beteenden samt blodkärlen och regleringen av blodtryck, hjärtfrekvens, blodsocker respektive andning.

    Efter att ha tagit stimulantia, känner användarna ett första rus av eufori. Denna brådska är den lustfyllda höjdpunkten som drogmissbrukare söker.

    Användare kommer också att känna effekterna av ökat blodtryck, hjärtfrekvens, andning och blodsockernivåer och minskat blodflöde tillsammans med öppnandet av andningsvägarna, eller lättare andning.

    Kortsiktiga effekter av stimulantia inkluderar:

    • Intensiva känslor av lycka eller välbefinnande
    • Ökad energi, social prestation och självkänsla
    • Förbättrad uppmärksamhet, vakenhet, medvetenhet eller fokus
    • Ökad sexuell lust och prestationsförmåga
    • Öppnade luftvägar och lättare andning
    • Undertryckt aptit

    Missbruka stimulantia

    Stimulantia missbrukas ofta för sina euforiska och energigivande effekter. Men dessa kortsiktiga njutningsfulla känslor kan leda till långsiktiga konsekvenser.

    Personer som regelbundet använder stimulantia löper också en ökad risk att utveckla en tolerans mot medicinerna. Detta beteende kan leda till beroende och beroende.

    Regelbundet missbruk av stimulantia kan orsaka psykos, ilska eller paranoia. Stimulerande medel, när de tas i höga doser, kan också leda till farliga biverkningar, såsom hög kroppstemperatur, oregelbunden hjärtrytm, kramper och hjärtsvikt.

    De som använder stimulantia kan uppleva abstinensbesvär när de försöker sluta ta drogen. Dessa symtom kan komma snabbt och pågå i upp till flera månader.

    Uttagssymtom för stimulerande medel inkluderar:

    • Trötthet eller mental och fysisk utmattning
    • Depression eller självmordstankar
    • Sömnproblem
    • Irritabilitet, agitation eller ångest
    • Intensiv hunger
    • Oförmåga att känna njutning

    Referenser

    Collins PY, Patel V, Joestl SS, March D, Insel TR, Daar AS et al. Stora utmaningar inom global mental hälsa. Natur 2011 475: 27–30.

    Bloom DE, Cafiero E, Jané-Llopis E, Abrahams-Gessel S, Bloom LR, Fathima S et al. The Global Economic Burden of Non-communicable Diseases. Geneva: World Economic Forum 2011.

    Miller G . Is pharma running out of brainy ideas. Vetenskap 2010 329: 502–504.

    Abbott A . Novartis to shut brain research facility. Natur 2011 480: 161–162.

    Insel T, Voon V, Nye J, Brown VJ, Altevogt B, Bullmore E et al. Innovative solutions to novel drug development in mental health. Neurosci Biobehav Rev 2013 37: 2438–2444.

    Pangalos MN, Schechter LE, Hurko O . Drug development for CNS disorders: strategies for balancing risk and reducing attrition. Nat Rev Drug Discov 2007 6: 521–532.

    Hyman SE . Revolution stalled. Sci Transl Med 2012 4: 155cm111–155cm111.

    Chong CR, Sullivan DJ . New uses for old drugs. Natur 2007 448: 645–646.

    DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG . The price of innovation: new estimates of drug development costs. J Health Econ 2003 22: 151–185.

    Quintana DS, Alvares GA, Hickie IB, Guastella AJ . Do delivery routes of intranasally administered oxytocin account for observed effects on social cognition and behavior? A two-level model. Neurosci Biobehav Rev 2015 49: 182–192.

    Thorne RG, Pronk GJ, Padmanabhan V, Frey WH II . Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. Neurovetenskap 2004 127: 481–496.

    Thorne RG, Emory CR, Ala TA, Frey WH II . Quantitative analysis of the olfactory pathway for drug delivery to the brain. Brain Res 1995 692: 278–282.

    Balin BJ, Broadwell RD, Salcman M, El-Kalliny M . Avenues for entry of peripherally administered protein to the central nervous system in mouse, rat, and squirrel monkey. J Comp Neurol 1986 251: 260–280.

    Djupesland PG, Skretting A, Winderen M, Holand T . Breath actuated device improves delivery to target sites beyond the nasal valve. Laryngoscope 2006 116: 466–472.

    Pardridge WM . CNS drug design based on principles of blood-brain barrier transport. J Neurochem 1998 70: 1781–1792.

    Yamamoto A, Iseki T, Ochi-Sugiyama M, Okada N, Fujita T, Muranishi S . Absorption of water-soluble compounds with different molecular weights and [Asu 1.7 ]-eel calcitonin from various mucosal administration sites. J Control Release 2001 76: 363–374.

    Guastella AJ, Hickie IB, McGuinness MM, Otis M, Woods EA, Disinger HM et al. Recommendations for the standardisation of oxytocin nasal administration and guidelines for its reporting in human research. Psychoneuroendocrinology 2013 38: 612–625.

    Miller JL, Ashford JW, Archer SM, Rudy AC, Wermeling DP . Comparison of intranasal administration of haloperidol with intravenous and intramuscular administration: a pilot pharmacokinetic study. Pharmacotherapy 2008 28: 875–882.

    Meredith ME, Salameh TS, Banks WA . Intranasal delivery of proteins and peptides in the treatment of neurodegenerative diseases. AAPS J 2015 17: 780–787.

    Miyake MM, Bleier BS . The blood-brain barrier and nasal drug delivery to the central nervous system. Am J Rhinol Allergy 2015 29: 124–127.

    Kaminsky BM, Bostwick JR, Guthrie SK . Alternate routes of administration of antidepressant and antipsychotic medications. Ann Pharmacother 2015 49: 808–817.

    Jiang Y, Li Y, Liu X . Intranasal delivery: circumventing the iron curtain to treat neurological disorders. Expert Opin Drug Deliv 2015 12: 1717–1725.

    Andrade C . Intranasal drug delivery in neuropsychiatry: focus on intranasal ketamine for refractory depression. J Clin Psychiatry 2015 76: e628–e631.

    Flexner S . The mode of infection in epidemic poliomyelitis. J Am Med Assoc 1912 59: 1371–1372.

    Clark PF, Fraser FR, Amoss HL . The relation to the blood of the virus of epidemic poliomyelitis. J Exp Med 1914 19: 223–233.

    Findlay G, Clarke L . Infection with neurotropic yellow fever virus following instillation into the nares and conjunctival sac. J Pathol Bacteriol 1935 40: 55–64.

    Slavin HB, Berry GP . Studies on herpetic infection in mice: II. The pathways of invasion of the central nervous system after intranasal instillation of virus in suckling mice. J Exp Med 1943 78: 315.

    Perlman S, Barnett E, Jacobsen G . Mouse hepatitis virus and herpes simplex virus move along different CNS pathways. In: Laude H, Vautherot J-F (eds). Coronavirusvol. 342. Springer, New York, 1993, pp 313–318.

    Mathison S, Nagilla R, Kompella UB . Nasal route for direct delivery of solutes to the central nervous system: fact or fiction? J Drug Target 1998 5: 415–441.

    Sharma S, Mukkur T, Benson HA, Chen Y . Pharmaceutical aspects of intranasal delivery of vaccines using particulate systems. J Pharm Sci 2009 98: 812–843.

    Henriksson J, Tallkvist J, Tjälve H . Uptake of nickel into the brain via olfactory neurons in rats. Toxicol Lett 1997 91: 153–162.

    Chen X, Fawcett J, Rahman Y, Ala T, Frey I . Delivery of nerve growth factor to the brain via the olfactory pathway. J Alzheimers Dis 1998 1: 35–44.

    Ross T, Martinez P, Renner J, Thorne R, Hanson L, Frey W II . Intranasal administration of interferon beta bypasses the blood–brain barrier to target the central nervous system and cervical lymph nodes: a non-invasive treatment strategy for multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2004 151: 66–77.

    Shipley M . Transport of molecules from nose to brain: transneuronal anterograde and retrograde labeling in the rat olfactory system by wheat germ agglutinin-horseradish peroxidase applied to the nasal epithelium. Brain Res Bull 1985 15: 129–142.

    Doty RL, Bromley SM . Cranial nerve I: olfactory nerve, chapter 7. In: Goetz CG (ed) Textbook of Clinical Neurology (3rd edn). W.B. Saunders: Philadelphia, 2007 pp 99–112.

    Roth G . Sensory systems: the coupling between brain and environment. The Long Evolution of Brains and Minds. Springer, Dordrecht, The Netherlands, 2013, pp 165–192.

    Kalogjera L, Dzepina D . Management of smell dysfunction. Curr Allergy Asthma Rep 2012 12: 154–162.

    Doty RL . The olfactory vector hypothesis of neurodegenerative disease: is it viable? Ann Neurol 2008 63: 7–15.

    Li Y, Field PM, Raisman G . Olfactory ensheathing cells and olfactory nerve fibroblasts maintain continuous open channels for regrowth of olfactory nerve fibres. Glia 2005 52: 245–251.

    Kristensson K, Olsson Y . Uptake of exogenous proteins in mouse olfactory cells. Acta Neuropathol (Berl) 1971 19: 145–154.

    Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH II . Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. J Pharm Sci 2009 99: 1654–1673.

    Wolburg H, Wolburg-Buchholz K, Sam H, Horvát S, Deli MA, Mack AF . Epithelial and endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat. Histochem Cell Biol 2008 130: 127–140.

    Dahlin M, Bergman U, Jansson B, Björk E, Brittebo E . Transfer of dopamine in the olfactory pathway following nasal administration in mice. Pharm Res 2000 17: 737–742.

    Anand Kumar T, David G, Kumar K, Umberkoman B, Krishnamoorthy M . A new approach to fertility regulation by interfering with neuroendocrine pathways. In: Anand Kumar TC (ed). Neuroendocrine Regulation of Fertility. Karger: Basel, 1976 314–322.

    Alcalá-Barraza SR, Lee MS, Hanson LR, McDonald AA, Frey WH, McLoon LK . Intranasal delivery of neurotrophic factors BDNF, CNTF, EPO, and NT-4 to the CNS. J Drug Target 2010 18: 179–190.

    Chow HHS, Chen Z, Matsuura GT . Direct transport of cocaine from the nasal cavity to the brain following intranasal cocaine administration in rats. J Pharm Sci 1999 88: 754–758.

    Anderson M, Tambe P, Sammons H, Mulla H, Cole R, Choonara I . Pharmacokinetics of buccal and intranasal lorazepam in healthy adult volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2012 68: 155–159.

    Kumar M, Misra A, Babbar A, Mishra A, Mishra P, Pathak K . Intranasal nanoemulsion based brain targeting drug delivery system of risperidone. Int J Pharm 2008 358: 285–291.

    Grant I, Nimmo W, Clements J . Pharmacokinetics and analgesic effects of i.m. and oral ketamine. Br J Anaesth 1981 53: 805–810.

    Wallum B, Taborsky G Jr, Porte D Jr, Figlewicz D, Jacobson L, Beard J et al. Cerebrospinal fluid insulin levels increase during intravenous insulin infusions in man. J Clin Endocrinol Metab 1987 64: 190–194.

    Foster K, Roberts M . Experimental methods for studying drug uptake in the head and brain. Curr Drug Metab 2000 1: 333–356.

    Hansch C, Clayton JM . Lipophilic character and biological activity of drugs II: the parabolic case. J Pharm Sci 1973 62: 1–21.

    Banks WA, Kastin AJ . Peptides and the blood-brain barrier: lipophilicity as a predictor of permeability. Brain Res Bull 1985 15: 287–292.

    Smith AL, Freeman SM, Voll RJ, Young LJ, Goodman MM . Investigation of an F-18 oxytocin receptor selective ligand via PET imaging. Bioorg Med Chem Lett 2013 23: 5415–5420.

    Smith AL, Freeman SM, Voll RJ, Young LJ, Goodman MM . Carbon-11N-methyl alkylation of L-368,899 and in vivo PET imaging investigations for neural oxytocin receptors. Bioorg Med Chem Lett 2013 23: 902–906.

    Bartlett JA, van der Voort Maarschalk K . Understanding the oral mucosal absorption and resulting clinical pharmacokinetics of asenapine. AAPS PharmSciTech 2012 13: 1110–1115.

    DeSesso JM . The relevance to humans of animal models for inhalation studies of cancer in the nose and upper airways. Qual Assur 1993 2: 213–231.

    Frauman AG, Cooper ME, Parsons BJ, Jerums G, Louis WJ . Long-term use of intranasal insulin in insulin-dependent diabetic patients. Diabetesvård 1987 10: 573–578.

    Cacciotti-Saija C, Langdon R, Ward PB, Hickie IB, Scott E, Naismith SL et al. A double-blind randomized controlled trial of oxytocin nasal spray and social cognition training for young people with early psychosis. Schizoph Bull 2015 41: 483–493.

    Guastella AJ, Gray KM, Rinehart NJ, Alvares GA, Tonge BJ, Hickie IB et al. The effects of a course of intranasal oxytocin on social behaviors in youth diagnosed with autism spectrum disorders: a randomized controlled trial. J Child Psychol Psychiatry 2015 56: 444–452.

    Lapidus KA, Levitch CF, Perez AM, Brallier JW, Parides MK, Soleimani L et al. A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder. Biol Psykiatri 2014 76: 970–976.

    Carr DB, Goudas LC, Denman WT, Brookoff D, Staats PS, Brennen L et al. Safety and efficacy of intranasal ketamine for the treatment of breakthrough pain in patients with chronic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Smärta 2004 108: 17–27.

    Barton ED, Colwell CB, Wolfe T, Fosnocht D, Gravitz C, Bryan T et al. Efficacy of intranasal naloxone as a needleless alternative for treatment of opioid overdose in the prehospital setting. J Emerg Med 2005 29: 265–271.

    Jansson B, Björk E . Visualization of in vivo olfactory uptake and transfer using fluorescein dextran. J Drug Target 2002 10: 379–386.

    Baker H, Spencer RF . Transneuronal transport of peroxidase-conjugated wheat germ agglutinin (WGA-HRP) from the olfactory epithelium to the brain of the adult rat. Exp Brain Res 1986 63: 461–473.

    Nonaka N, Farr SA, Kageyama H, Shioda S, Banks WA . Delivery of galanin-like peptide to the brain: targeting with intranasal delivery and cyclodextrins. J Pharmacol Exp Ther 2008 325: 513–519.

    Danielyan L, Schäfer R, von Ameln-Mayerhofer A, Bernhard F, Verleysdonk S, Buadze M et al. Therapeutic efficacy of intranasally delivered mesenchymal stem cells in a rat model of Parkinson disease. Rejuvenation Res 2011 14: 3–16.

    Lai M, Topp E . Solid-state chemical stability of proteins and peptides. J Pharm Sci 1999 88: 489–500.

    Waterhouse RN . Determination of lipophilicity and its use as a predictor of blood–brain barrier penetration of molecular imaging agents. Mol Imaging Biol 2003 5: 376–389.

    Pardridge WM . Drug and gene delivery to the brain: the vascular route. Nervcell 2002 36: 555–558.

    Adjei A, Sundberg D, Miller J, Chun A . Bioavailability of leuprolide acetate following nasal and inhalation delivery to rats and healthy humans. Pharm Res 1992 9: 244–249.

    Proctor DF . The upper airways. I. Nasal physiology and defense of the lungs. Am Rev Respir Dis 1977 115: 97–129.

    Weiss L . Cell and Tissue Biology: A Textbook of Histology. Lippincott Williams & Wilkins, 1988.

    Schweitzer VG . Osteolytic sinusitis and pneumomediastinum: deceptive otolaryngologic complications of cocaine abuse. Laryngoscope 1986 96: 206–210.

    Jones N . The nose and paranasal sinuses physiology and anatomy. Adv Drug Deliv Rev 2001 51: 5–19.

    Wexler DB, Davidson TM . The nasal valve: a review of the anatomy, imaging, and physiology. Am J Rhinol 2004 18: 143–150.

    Bridger G, Proctor D . Maximum nasal inspiratory flow and nasal resistance. Ann Otol Rhinol Laryngol 1970 79: 481–488.

    Aggarwal R, Cardozo A, Homer J . The assessment of topical nasal drug distribution. Clin Otolaryngol Allied Sci 2004 29: 201–205.

    Uddströmer M . On the physiology of the nasal respiration. Acta Otolaryngol (Stockh) 1940 28: 15–59.

    Mink PJ . Le nez comme voie respiratoire. Presse Otolaryng Belge 1903 2: 481–496.

    Mygind N, Dahl R . Anatomy, physiology and function of the nasal cavities in health and disease. Adv Drug Deliv Rev 1998 29: 3–12.

    Merkus P, Ebbens FA, Muller B, Fokkens WJ . Influence of anatomy and head position on intranasal drug deposition. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006 263: 827–832.

    Djupesland PG, Mahmoud RA, Messina JC . Accessing the brain: the nose may know the way. J Cereb Blood Flow Metab 2013 33: 793–794.

    Quintana DS, Westlye LT, Rustan ØG, Tesli N, Poppy CL, Smevik H et al. Low dose oxytocin delivered intranasally with Breath Powered device affects social-cognitive behavior: a randomized 4-way crossover trial with nasal cavity dimension assessment. Transl Psychiatry 2015 5: 1–9.

    Sato K, Endo S, Tomita H . Sensitivity of three loci on the tongue and soft palate to four basic tastes in smokers and non-smokers. Acta Otolaryngol (Stockh) 2002 122: 74–82.

    Homer J, Raine C . An endoscopic photographic comparison of nasal drug delivery by aqueous spray. Clin Otolaryngol Allied Sci 1998 23: 560–563.

    Perez AP, Mundiña-Weilenmann C, Romero EL, Morilla MJ . Increased brain radioactivity by intranasal 32 P-labeled siRNA dendriplexes within på plats-forming mucoadhesive gels. Int J Nanomed 2012 7: 1373.

    Kanazawa T . Brain delivery of small interfering ribonucleic acid and drugs through intranasal administration with nano-sized polymer micelles. Medl Devices (Auckl) 2015 8: 57.

    Craft S, Baker LD, Montine TJ, Minoshima S, Watson GS, Claxton A et al. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial. Arch Neurol 2012 69: 29–38.

    Hoekman JD, Ho RJ . Enhanced analgesic responses after preferential delivery of morphine and fentanyl to the olfactory epithelium in rats. Anesth Analg 2011 113: 641.

    Djupesland PG, Skretting A . Nasal deposition and clearance in man: comparison of a bidirectional powder device and a traditional liquid spray pump. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2012 25: 280–289.

    Blanks AM, Thornton S . The role of oxytocin in parturition. BJOG 2003 110: 46–51.

    Fuchs A-R, Fuchs F, Husslein P, Soloff MS, Fernstrom MJ . Oxytocin receptors and human parturition: a dual role for oxytocin in the initiation of labor. Vetenskap 1982 215: 1396–1398.

    Hollander E, Bartz J, Chaplin W, Phillips A, Sumner J, Soorya L et al. Oxytocin increases retention of social cognition in autism. Biol Psykiatri 2007 61: 498–503.

    Hollander E, Novotny S, Hanratty M, Yaffe R, DeCaria CM, Aronowitz BR et al. Oxytocin infusion reduces repetitive behaviors in adults with autistic and Asperger’s disorders. Neuropsychopharmacology 2003 28: 193–198.

    Nishimori K, Young LJ, Guo Q, Wang Z, Insel TR, Matzuk MM . Oxytocin is required for nursing but is not essential for parturition or reproductive behavior. Proc Natl Acad Sci USA 1996 93: 11699–11704.

    Ruis H, Rolland R, Doesburg W, Broeders G, Corbey R . Oxytocin enhances onset of lactation among mothers delivering prematurely. BMJ 1981 283: 340–342.

    McEwen BB . Brain–fluid barriers: relevance for theoretical controversies regarding vasopressin and oxytocin memory research. Adv Pharmacol 2004 50: 531–592.

    Fisher A, Brown K, Davis S, Parr G, Smith D . The effect of molecular size on the nasal absorption of water-soluble compounds in the albino rat. J Pharm Pharmacol 1987 39: 357–362.

    Neumann ID, Landgraf R . Balance of brain oxytocin and vasopressin: implications for anxiety, depression, and social behaviors. Trends Neurosci 2012 35: 649–659.

    Neumann ID, Maloumby R, Beiderbeck DI, Lukas M, Landgraf R . Increased brain and plasma oxytocin after nasal and peripheral administration in rats and mice. Psychoneuroendocrinology 2013 38: 1985–1993.

    Striepens N, Kendrick KM, Hanking V, Landgraf R, Wüllner U, Maier W et al. Elevated cerebrospinal fluid and blood concentrations of oxytocin following its intranasal administration in humans. Sci Rep 2013 3: 3440.

    Nelson E, Panksepp J . Oxytocin mediates acquisition of maternally associated odor preferences in preweanling rat pups. Behav Neurosci 1996 110: 583.

    Popik P, Vetulani J, Van Ree JM . Low doses of oxytocin facilitate social recognition in rats. Psychopharmacology (Berl) 1992 106: 71–74.

    Eckstein M, Becker B, Scheele D, Scholz C, Preckel K, Schlaepfer TE et al. Oxytocin facilitates the extinction of conditioned fear in humans. Biol Psykiatri 2014 78: 194–202.

    Groppe SE, Gossen A, Rademacher L, Hahn A, Westphal L, Gründer G et al. Oxytocin influences processing of socially relevant cues in the ventral tegmental area of the human brain. Biol Psykiatri 2013 74: 172–179.

    Striepens N, Scheele D, Kendrick KM, Becker B, Schäfer L, Schwalba K et al. Oxytocin facilitates protective responses to aversive social stimuli in males. Proc Natl Acad Sci USA 2012 109: 18144–18149.

    Dadds MR, MacDonald E, Cauchi A, Williams K, Levy F, Brennan J . Nasal oxytocin for social deficits in childhood autism: a randomized controlled trial. J Autism Dev Disord 2014 44: 521–531.

    Guastella AJ, Einfeld SL, Gray KM, Rinehart NJ, Tonge BJ, Lambert TJ et al. Intranasal oxytocin improves emotion recognition for youth with autism spectrum disorders. Biol Psykiatri 2010 67: 692–694.

    Anagnostou E, Soorya L, Chaplin W, Bartz J, Halpern D, Wasserman S et al. Intranasal oxytocin versus placebo in the treatment of adults with autism spectrum disorders: a randomized controlled trial. Mol Autism 2012 3: 16.

    Andari E, Duhamel J-R, Zalla T, Herbrecht E, Leboyer M, Sirigu A . Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism spectrum disorders. Proc Natl Acad Sci USA 2010 107: 4389–4394.

    Fang A, Hoge EA, Heinrichs M, Hofmann SG . Attachment style moderates the effects of oxytocin on social behaviors and cognitions during social rejection applying a research domain criteria framework to social anxiety. Clin Psychol Sci 2014 2: 740–747.

    Guastella AJ, Ward PB, Hickie IB, Shahrestani S, Hodge MAR, Scott EM et al. A single dose of oxytocin nasal spray improves higher-order social cognition in schizophrenia. Schizophr Res 2015.

    Lee MR, Wehring HJ, McMahon RP, Linthicum J, Cascella N, Liu F et al. Effects of adjunctive intranasal oxytocin on olfactory identification and clinical symptoms in schizophrenia: results from a randomized double blind placebo controlled pilot study. Schizophr Res 2013 145: 110–115.

    Davis MC, Lee J, Horan WP, Clarke AD, McGee MR, Green MF et al. Effects of single dose intranasal oxytocin on social cognition in schizophrenia. Schizophr Res 2013 147: 393–397.

    McRae-Clark AL, Baker NL, Moran-Santa Maria M, Brady KT . Effect of oxytocin on craving and stress response in marijuana-dependent individuals: a pilot study. Psychopharmacology (Berl) 2013 228: 623–631.

    MacDonald K, MacDonald TM, Brüne M, Lamb K, Wilson MP, Golshan S et al. Oxytocin and psychotherapy: a pilot study of its physiological, behavioral and subjective effects in males with depression. Psychoneuroendocrinology 2013 38: 2831–2843.

    Muin DA, Wolzt M, Marculescu R, Rezaei SS, Salama M, Fuchs C et al. Effect of long-term intranasal oxytocin on sexual dysfunction in premenopausal and postmenopausal women: a randomized trial. Fertil Steril 2015 104: 715–723.

    Einfeld SL, Smith E, McGregor IS, Steinbeck K, Taffe J, Rice LJ et al. A double-blind randomized controlled trial of oxytocin nasal spray in Prader Willi syndrome. Am J Med Genet A 2014 164: 2232–2239.

    Cacciotti-Saija C, Langdon R, Ward PB, Hickie IB, Scott EM, Naismith SL et al. A double-blind randomized controlled trial of oxytocin nasal spray and social cognition training for young people with early psychosis. Schizoph Bull 2014 41: 483–493.

    Bakermans-Kranenburg M, Van Ijzendoorn M . Sniffing around oxytocin: review and meta-analyses of trials in healthy and clinical groups with implications for pharmacotherapy. Transl Psychiatry 2013 3: e258.

    Wigton R, Jocham Radua PA, Averbeck B, Meyer-Lindenberg A, McGuire P, Shergill SS et al. Neurophysiological effects of acute oxytocin administration: systematic review and meta-analysis of placebo-controlled imaging studies. J Psychiatry Neurosci 2015 40: E1.

    Adolphs R . The neurobiology of social cognition. Curr Opin Neurobiol 2001 11: 231–239.

    Rilling JK, DeMarco AC, Hackett PD, Thompson R, Ditzen B, Patel R et al. Effects of intranasal oxytocin and vasopressin on cooperative behavior and associated brain activity in men. Psychoneuroendocrinology 2012 37: 447–461.

    Paloyelis Y, Doyle OM, Zelaya FO, Maltezos S, Williams SC, Fotopoulou A et al. A spatiotemporal profile of in vivo cerebral blood flow changes following intranasal oxytocin in humans. Biol Psykiatri 2014.

    Boccia ML, Petrusz P, Suzuki K, Marson L, Pedersen CA . Immunohistochemical localization of oxytocin receptors in human brain. Neurovetenskap 2013 253: 155–164.

    Dal Monte O, Noble PL, Turchi J, Cummins A, Averbeck BB . CSF and blood oxytocin concentration changes following intranasal delivery in macaque. PLoS One 2014 9: e103677.

    Chang SW, Barter JW, Ebitz RB, Watson KK, Platt ML . Inhaled oxytocin amplifies both vicarious reinforcement and self reinforcement in rhesus macaques (Macaca mulatta). Proc Natl Acad Sci USA 2012 109: 959–964.

    Kendrick K, Keverne E, Hinton M, Goode J . Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of oxytocin and vasopressin during parturition and vaginocervical stimulation in the sheep. Brain Res Bull 1991 26: 803–807.

    Leng G, Ludwig M . Intranasal oxytocin: myths and delusions. Biol Psykiatri 2015.

    Quintana DS, Woolley JD . Intranasal oxytocin mechanisms can be better understood but its effects on social cognition and behavior are not to be sniffed at. Biol Psykiatri 2015 in press.

    Goldman RD . Intranasal drug delivery for children with acute illness. Curr Drug Ther 2006 1: 127–130.

    Howes M . Ketamine for paediatric sedation/analgesia in the emergency department. Emerg Med J 2004 21: 275.

    Barceloux DG . KetamineMedical Toxicology of Drug Abuse. John Wiley & Sons, Inc, 2012 pp 110–119.

    Yanagihara Y, Ohtani M, Kariya S, Uchino K, Hiraishi T, Ashizawa N et al. Plasma concentration profiles of ketamine and norketamine after administration of various ketamine preparations to healthy Japanese volunteers. Biopharm Drug Dispos 2003 24: 37–43.

    Malinovsky J, Servin F, Cozian A, Lepage J, Pinaud M . Ketamine and norketamine plasma concentrations after i.v., nasal and rectal administration in children. Br J Anaesth 1996 77: 203–207.

    Sanacora G, Treccani G, Popoli M . Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders. Neuropharmacology 2012 62: 63–77.

    Murrough JW, Iosifescu DV, Chang LC, Al Jurdi RK, Green CE, Perez AM et al. Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2014 170: 1134–1142.

    Horacek J, Brunovsky M, Novak T, Tislerova B, Palenicek T, Bubenikova-Valesova V et al. Subanesthetic dose of ketamine decreases prefrontal theta cordance in healthy volunteers: implications for antidepressant effect. Psychol Med 2010 40: 1443–1451.

    Zarate CA Jr, Brutsche N, Laje G, Luckenbaugh DA, Venkata SLV, Ramamoorthy A et al. Relationship of ketamine's plasma metabolites with response, diagnosis, and side effects in major depression. Biol Psykiatri 2012 72: 331–338.

    Kaube H, Herzog J, Käufer T, Dichgans M, Diener H . Aura in some patients with familial hemiplegic migraine can be stopped by intranasal ketamine. Neurologi 2000 55: 139–141.

    Wolfe T, Barton E . Nasal drug delivery in EMS: reducing needlestick risk. JEMS 2003 28: 52–63.

    Barton ED, Ramos J, Colwell C, Benson J, Baily J, Dunn W . Intranasal administration of naloxone by paramedics. Prehosp Emerg Care 2002 6: 54–58.

    Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Örey D, Richter F et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lansett 2013 382: 951–962.

    Modi ME, Connor-Stroud F, Landgraf R, Young LJ, Parr LA . Aerosolized oxytocin increases cerebrospinal fluid oxytocin in rhesus macaques. Psychoneuroendocrinology 2014 45: 49–57.

    Bethlehem RAI, van Honk J, Auyeung B, Baron-Cohen S . Oxytocin, brain physiology, and functional connectivity: a review of intranasal oxytocin fMRI studies. Psychoneuroendocrinology 2013 38: 962–974.

    Quintana DS, Kemp AH, Alvares GA, Guastella AJ . A role for autonomic cardiac control in the effects of oxytocin on social behavior and psychiatric illness. Front Neurosci 2013 7: 48.

    Dadds MR, MacDonald E, Cauchi A, Williams K, Levy F, Brennan J . Nasal oxytocin for social deficits in childhood autism: A randomized controlled trial. J Autism Dev Disord 2014 44: 521–531.

    Eckstein M, Becker B, Scheele D, Scholz C, Preckel K, Schlaepfer TE et al. Oxytocin facilitates the extinction of conditioned fear in humans. Biol Psykiatri 2014 78: 194–202.

    Guastella AJ, Mitchell PB, Mathews F . Oxytocin enhances the encoding of positive social memories in humans. Biol Psykiatri 2008 64: 256–258.

    Guastella AJ, Howard AL, Dadds MR, Mitchell P, Carson DS . A randomized controlled trial of intranasal oxytocin as an adjunct to exposure therapy for social anxiety disorder. Psychoneuroendocrinology 2009 34: 917–923.

    McIntyre RS, Soczynska JK, Woldeyohannes HO, Miranda A, Vaccarino A, MacQueen G et al. A randomized, double‐blind, controlled trial evaluating the effect of intranasal insulin on neurocognitive function in euthymic patients with bipolar disorder. Bipolär sjukdom 2012 14: 697–706.