Information

Vad händer med glukos som tas upp av levern vid typ 1-diabetes?

Vad händer med glukos som tas upp av levern vid typ 1-diabetes?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Typ 1-diabetes orsakas av otillräcklig insulinproduktion.

Till skillnad från muskel- och fettvävnad (GLUT4) sker glukosupptaget i levern av GLUT2 och därmed insulinoberoende. Följaktligen, under mycket höga blodglukoskoncentrationer, kommer glukos att förflyttas genom underlättad diffusion in i levern.

Emellertid är insulin inte tillgängligt för att stimulera glykogenes eller lipogenes; glukagon kommer att utsöndras på grund av hög blodsockerkoncentration, vilket gör det motsatta. Vad händer med denna glukos? Diffunderar den helt enkelt tillbaka ut (GLUT2 är dubbelriktad)? Förmodligen producerar glukokinas glukos-6-fosfat, men de mycket kontrollerade punkterna för glykolys (t.ex. PFK-1) kommer att sakna stimulering på grund av förlust av insulin. Har brist på glukagon (på grund av att glukos fortfarande når cellerna i pankreasöarna, även via GLUT2) en positiv effekt?


1) Leverglukosintaget kanske inte är mycket högre vid hyerglykemi än vid normoglykemi:

Reglering av hepatiskt glukosupptag och lagring in vivo (Advances in Nutrition, 2012):

… varken hyperinsulinemi eller hyperglykemi kan oberoende inducera mycket nettoupptag av glukos i levern.

2) Glukos kan användas för de novo lipogenes i levern trots bristen på insulin:

De Novo Lipogenesis och kolesterolsyntes hos människor med långvarig typ 1-diabetes är jämförbara med icke-diabetes individer (PLoS One, 2013):

Fastande total leverlipogenes (3,91±0,90% mot 5,30±1,22%; P = 0,41) skilde sig inte signifikant mellan diabetiker och kontrollgrupper...


Vad händer med ditt blodsocker när du tränar?

Blodsocker, även kallat glukos, är en av kroppens främsta energikällor. Fysisk aktivitet kan göra att blodsockernivåerna blir högre eller lägre än normalt, beroende på ett antal faktorer. Att förstå hur man bibehåller sunda blodsockernivåer under träning är särskilt viktigt för personer med diabetes.


Glukosreglering

Glukagon höjer blodsockret genom att öka hastigheten för glykogennedbrytning och glukostillverkning i levern

Glukosreglering och metabolism termer:

- Glukoneogenes - Syntes av glukos från icke-kolhydratprekursorer, mjölksyra, glycerol, aminosyror, leverceller syntetiserar glukos när kolhydraterna är utarmade
- Glykogenes - Bildning av glykogen, glukos lagras i levern och skelettmuskulaturen som glykogen, viktig energireserv
- Glykogenolys &ndash nedbrytning av glykogen (polysackarid) till glukosmolekyler (monosackarid)
- Glykolys - nedbrytning av glukos till pyruvat av celler för produktion av ATP

Blodsockerreglering - Glukos-, glukagon- och insulinnivåer under en 24-timmarsperiod

Insulin - Glukagon Sammanfattning

Fed-state metabolism under påverkan av insulin främjar glukosmetabolism av celler


Stimuli för insulinutsöndring


- Ökade glukoskoncentrationer
- Ökade koncentrationer av aminosyror
- Forward-effekter av GI-hormoner

- Parasympatisk aktivitet
--Sympatisk aktivitet

Flera stimuli för insulinfrisättning

Endokrin respons på hypoglykemi


Insulinverkan


- Ökar glukostransporten till de flesta, men inte alla, insulinkänsliga celler
- Förbättrar cellulärt utnyttjande och lagring av glukos
- Ökar utnyttjandet av aminosyror
- Främjar fettsyntesen

I frånvaro av insulin kan glukos inte komma in i cellen


Insulin möjliggör glukosupptag av fettvävnad och vilande skelettmuskler

Insulin binder till receptorn, initierar syntesen av glukostransportörer (GLUT 4) GLUT 4-transporproteinerna är integrerade i cellmembranet så att glukos kan transporteras in i cellen

Insulin verkar indirekt för att förändra glukosupptaget i hepatocyter: i matade leverceller tar upp glukos

En hepatocyt i fastande tillstånd bildar glukos och transporterar det ut i blodet

Reglering av blodsockerkoncentrationer


Kemisk nedbrytning: Kolhydrater


- Saliv- och pankreasenzymer kataboliseras till disackarider och trisackarider
- Borsta gränsceller i tunntarmen frisätter enzymer för att ytterligare katabolisera till monosackarider
- Absorption av monosackarider sker över tarmepitel
- Enzymer som används: salivamylas, bukspottkörtelamylas och borstgränsenzymer


Kolhydratabsorption i tunntarmen:

Absorption: via samtransport med Na+, och underlättad diffusion
Gå in i kapillärbädden i villi
Transporteras till levern via leverportvenen


Normala och onormala resultat av glukostoleranstest


Renal reabsorption av glukos


- Na+ kopplad sekundär aktiv transport
- Nyckelställe - proximal convoluted tubuli (PCT)



Återabsorption: Transport Maximum

Typ 1-diabetes mellitus kännetecknas av förlust av de insulinproducerande betacellerna från de Langerhanska öarna i bukspottkörteln, vilket leder till insulinbrist

Typ 2-diabetes mellitus karakteriseras olika och beror på insulinresistens eller minskad insulinkänslighet i kombination med relativt minskad insulinutsöndring som i vissa fall blir absolut. Den defekta känsligheten hos kroppsvävnader för insulin involverar nästan säkert insulinreceptorn i cellmembranen

– Står för 90 % av alla diabetiker
- Komplikationer inkluderar ateroskleros, neurologiska förändringar, njursvikt och blindhet
- Terapi

Reglering av glukosmetabolism under träning
- Glukagonutsöndringen ökar under träning för att främja nedbrytning av leverglykogen (glykogenolys)
- Adrenalin och noradrenalin ökar glykogenolysen ytterligare
- Kortisolnivåerna ökar också under träning för proteinkatabolism för senare glukoneogenes.
- Tyroxin främjar glukoskatabolism

När träningsintensiteten ökar, ökar också hastigheten för katekolaminfrisättning för glykogenolys
Under uthållighetshändelser matchar hastigheten av glukosfrisättningen mycket väl musklernas behov
När glukosnivåerna blir utarmade stiger glukagon- och kortisolnivåerna avsevärt för att förbättra glukoneogenesen.

Glukos ska inte bara levereras till cellerna, det måste också tas upp av dem. Det jobbet är beroende av insulin.
Träning kan förbättra insulinets bindning till receptorer på muskelfibern.
Uppreglering (receptorer) sker med insulin efter 4 veckors träning för att öka dess känslighet (diabetisk betydelse).

Effekterna av träning på glukostolerans och insulinutsöndring

Det här materialet är baserat på arbete som stöds av Nursing, Allied Health and Other Health-relaterat Education Grant Program, ett anslagsprogram som finansieras med intäkter från statens Tobacco Lawsuit Settlement och administreras av Texas Higher Education Coordinating Board.


Ökad aktivitet av glukoscykeln i levern: tidigt karakteristiskt för typ 2-diabetes

Syften var att hos milda, magra, typ 2-diabetiker bedöma aktiviteten av den hepatiska futila cykeln (glukoscykeln) i basaltillståndet och under en infusion av glukos och det totala bidraget från futil cykling och de relativa bidragen från levern och periferin till överdriven hyperglykemi under en glukosutmaning. För att fastställa hepatisk meningslös cykling studerade vi sju friska kontroller (C) och åtta milda, magra, typ 2-diabetiker med minskat oralt glukostoleranstest och blodsocker på 123 +/- 4 mg/dl. Experimenten inkluderade en jämviktsperiod, följt av en 2-timmars infusion av glukos med 2 mg/kg kroppsvikt per minut. I varje försöksperson utfördes två sådana experiment slumpmässigt med infusioner av [2-3H]glukos eller [3-3H]glukos för att beräkna, respektive, total glukosproduktion eller total glukosfosforylering och glukosproduktion eller irreversibel glukosförlust. Futil cykling är lika med skillnaden mellan glukosomsättningen mätt av de två spårämnena. Hos kontroller var den basala glukosproduktionen 2,0 +/- 0,09 mg/kg per minut, och den minskade med 75 % under glukosinfusionen, ingen meningslös cykling kunde detekteras. Plasmaglukos ökade med 30 % och plasma C-peptid med 88 %. Hos diabetiker var den totala glukosproduktionen (2,41 +/- 0,17 mg/kg per min) större än glukosproduktionen (2,12 +/- 0,16 mg/kg per min), vilket indikerar en glukoscykel. Under glukosinfusionen minskade glukosproduktionen hos diabetiker såväl som hos kontrollerna med 75 % (till 0,6 mg/kg per minut) trots högre än normalt plasmaglukos och den meningslösa cyklingen av C-peptid uppgick till 0,6 mg/kg per minut, vilket är hälften av den totala glukosproduktionsökningen av glukosupptaget berodde i huvudsak bara på fosforylering av glukos eftersom det irreversibla upptaget endast ökade marginellt och det mesta av glukos som tas upp av levern under glukosutmaningen kommer in i blodomloppet igen utan att oxideras eller polymeriseras. Dessa fynd, jämfört med vårt tidigare arbete där kontroller infunderades med glukos med 4 mg/kg per minut, indikerar att överdriven hyperglykemi hos diabetiker under glukosinfusion beror på en minskning av irreversibelt glukosupptag (försämrad fosforylering och meningslös cykling) och till en minskning av undertryckandet av glukosproduktionen. De relativa bidragen från levern och periferin till hyperglykemi verkar vara nästan likvärdiga. Mekanismen bakom den ökade glukoscykelaktiviteten är inte klar, den kan bero på en relativ minskning av glykogensyntas eller ökning av glukos-6-fosfatas eller båda.


2. LEVERFETTSYRA METABOLISM

När kolhydrater är rikliga, använder levern inte bara glukos som det huvudsakliga metaboliska bränslet utan omvandlar också glukos till fettsyror. Hepatocyter får också fettsyror från blodomloppet, som frigörs från fettvävnaden eller absorberas från matsmältningen i GI. Fettsyror förestras med glycerol-3-fosfat för att generera TAG (Fig. 3) eller med kolesterol för att producera kolesterolestrar. TAG och kolesterolestrar lagras antingen i lipiddroppar i hepatocyter eller utsöndras i cirkulationen som VLDL-partiklar. Fettsyror är också inkorporerade i fosfolipider, som är en väsentlig komponent i cellmembran, och ytskiktet av lipiddroppar, VLDL och gallpartiklar. I fastande tillstånd oxideras fettsyror främst i mitokondrierna för att generera energiförsörjning såväl som ketonkroppar.

2.1. Hepatocytfettsyraupptag och handel

Efter en måltid smälts dietfett huvudsakligen i tunntarmen och absorberas i enterocyter där fettsyror återsyntetiseras till TAG och utsöndras i tarmens lymfsystem som kylomikroner. Kylomikroner anländer till levern genom cirkulationen och frisätter NEFA genom lipolys som huvudsakligen medieras av lipoproteinlipas (LPL). Transgena möss med leverspecifikt överuttryck av LPL utvecklar leversteatos och insulinresistens (108). Hepatisk CREBH stimulerar uttrycket av LPL-koaktivatorer (t.ex. Apoa4, Apoa5 och Apoc2) och undertrycker uttrycket av LPL-hämmaren Apoc3, vilket främjar plasma-TAG-clearance från cirkulationen (125). NEFA går in i hepatocyter huvudsakligen genom CD36, fettsyratransportprotein 2 (FATP4), FATP4 och FATP5. Pregnane X-receptor (PXR) aktiverar uttrycket av CD36 i hepatocyter, vilket ökar upptaget av hepatocyters fettsyror och TAG-nivåer (294). Arylkolvätereceptoraktivering (AhR) ökar också hepatocyt CD36-expression, fettsyraupptag och steatos (126). FATP5 uttrycks uteslutande i levern, och deletion av FATP5 minskar upptag av hepatocytfettsyra och lipidnivåer i FATP5-nullmöss (48). FATP2 förmedlar också upptaget av fettsyror i levern, och nedbrytning av FATP2 i levern minskar NEFA-upptaget och minskar den höga fetthalten (HFD)-inducerad leversteatos (56). FATP2 och FATP4 finns huvudsakligen i peroxisomer och förmedlar transport av långkedjiga fettsyror (LCFA) till peroxisomer (56, 245). FATP2 har också mycket långkedjig acyl-CoA-syntetasaktivitet (56, 245). LCFA aktiveras och omvandlas till LCFA-CoA av långkedjigt acyl-CoA-syntetas (ACSL) 128,129. Däggdjur uttrycker fem ACSL-familjemedlemmar (ACSL1 och 3-6) 128,129. ACSL1 och 5 uttrycks i hög grad i levern (18, 135), och nedbrytning av ACSL5 minskar lipidnivåerna i odlade hepatocyter (18), men leverspecifik deletion av ACSL1 förändrar inte lipidnivåerna i levern (135). Fettsyrabindande proteiner (FABP) binder till både LCFA och LCFA-CoA och fungerar som intracellulära fettsyraförmedlare och bärare. Däggdjur uttrycker ett enda FABP i levern (L-FABP). L-FABP levererar sina bundna LCFA till kärnan för att aktivera PPARα, en kärnreceptorfamiljemedlem som främjar fettsyraβ-oxidation (156, 245). Radering av L-FABP minskar upptaget av fettsyror i hepatocyterna, undertrycker oxidation av β och skyddar mot steatos i kosten (180, 181). En separat studie rapporterade att leverpoolen av NEFAs och TAG är relativt normala eller högre i L-FABP nollmöss (156). Nollmössen har en kompensatorisk ökning av uttrycket av sterolbärarprotein-2 (SCP-2) som också binder LCFA (156).

2.2. De novo Fettsyrasyntes

Levern är huvudorganet som omvandlar kolhydrater till fettsyror. Fettsyror packas i VLDL-partiklar och levereras till fettvävnad och andra extrahepatiska vävnader genom blodomloppet.

2.2.1. De hepatiska lipogena programmen

Glukos hydrolyseras till pyruvat genom glykolys. Pyruvat importeras till mitokondrierna och metaboliseras av PDC för att generera acetyl-CoA (Fig. 3). Acetyl-CoA kombineras med oxaloacetat genom citratsyntas för att bilda citrat (Fig. 3). Citrat exporteras till cytoplasman och delas upp i acetyl-CoA och oxaloacetat av ATP-citratlyas (ACL). Oxaloacetat reduceras till malat som omvandlas till pyruvat av äppelsyraenzym, vilket frisätter NADPH (Fig. 3). Pyruvat återanvänds till mitokondrierna och karboxyleras av pyruvatkarboxylas (PC) för att bilda oxaloacetat som driver kontinuerlig citratsyntes (Fig. 3).

I cytoplasman karboxyleras acetyl-CoA av acetyl-CoA-karboxylas (ACC) för att bilda malonyl-CoA (fig. 3). Både malonyl-CoA och NADPH används som prekursorer för att syntetisera palmitinsyra (en 16-kolsfettsyra) med fettsyrasyntas (FAS). Däggdjur har två ACC gener, ACC1 och ACC2 vars produkter finns i cytoplasman respektive mitokondriernas yttre membran. Systemisk radering av ACC1 orsakar embryonal död (3). Hepatocytspecifik deletion av ACC1 minskar nivåerna av malonyl-CoA, TAG och de novo lipidsyntes (154). En separat studie har dock rapporterat att hepatocytspecifik deletion av ACC1 förändrar inte malonyl-CoA-nivåer och lipogenes i levern, förmodligen på grund av en kompensatorisk ökning av ACC2-uttryck (71). Övergående hämning av både ACC1 och ACC2 i levern minskar nivåerna av levermalonyl-CoA och lipogenes, ökar β-oxidationen och skyddar mot leversteatos (226). Möss med leverspecifik deletion av FAS är relativt normala (31), vilket tyder på att fettsyraupptaget är tillräckligt för att bibehålla ett normalt lipidinnehåll i levern i frånvaro av lever-FAS. Överraskande nog utvecklar mutanta möss fettlever och hypoglykemi efter att ha matats med en diet med noll fett/hög kolhydrathalt som vänds genom behandlingar med PPARα-agonister (31). FAS-produkter tros fungera som endogena ligander för PPARα och stimulera fettsyraβ-oxidation i levern (30, 31).

Palmitinsyra förlängs av familjemedlemmar av fettacyl-CoA elongas (Elovl) i ER för att generera LCFA (㸖 kolkedja) (Fig. 3). Radering av Elovl6 skyddar mot leversteatos och leverinflammation hos möss som matats med en aterogen diet med hög fetthalt (AHF), omvänt ökar leverspecifikt överuttryck av Elovl6 AHF-inducerad fettlever och leverfibros (161). LCFA omättnas av stearoyl-CoA-desaturaser (SCD), ER-membranenzymer, för att bilda mono- och fleromättade LCFAs (Fig. 3). Global knockout av SCD1, som katalyserar syntesen av enkelomättade LCFA, skyddar mot fetma (39, 184). Hepatocytspecifik deletion av SCD1 skyddar även mot högkolhydratdiet-inducerad, men inte HFD-inducerad, fetma och leversteatos (167). SCD1-produkter, särskilt oleat, verkar vara viktiga regulatorer av glukos- och lipidmetabolism i levern (167).

2.2.2. Reglering av de novo lipogenes genom tillgängligheten av lipogena substrat

Kostkolhydrater driver lipogenesen. Pyruvat, den huvudsakliga glykolytiska produkten, tillhandahåller en kolkälla för lipogenes och kopplar glykolys till lipogenes. GCK katalyserar den första kemiska reaktionen av glykolys, och GCK-aktiviteten regleras negativt av GCKR. En variant i GCKR genen är associerad med leversteatos och hyperglykemi hos patienter med fetma (225). LRH stimulerar GCK-uttryck och hepatocytspecifik deletion av LRH-1 minskar GCK-nivåer, glykolys och de novo lipogenes i levern (189). NADPH tillhandahåller den reducerande kraften för lipogenes. Malat metaboliseras av äppelsyraenzym för att generera NADPH. Dessutom tillhandahåller glukoskatabolism genom pentosfosfatvägen en ytterligare NADPH-källa för lipogenes (Fig. 3). Glukos-6-fosfatdehydrogenas och 6-fosfoglukonatdehydrogenas, som katalyserar reaktionerna för att generera NADPH, är sannolikt involverade i regleringen av lipogenes.

2.3. Lipogenes kontrolleras av flera transkriptionsfaktorer och samregulatorer

Lipogenesen kontrolleras till stor del genom transkriptionell reglering av glykolytiska gener och lipogena gener. Många transkriptionsregulatorer har identifierats för att aktivera dessa gener. Många regulatorer reglerar också uttrycket av ytterligare gener som är involverade i regleringen av lipidupptag, trafficking och/eller lagring.

2.3.1. ChREBP

ChREBP binder till och aktiverar L-PK promotor i hepatocyter (280). L-PK är ett nyckel-glykolytiskt enzym. ChREBP stimulerar också uttrycket av lipogena gener, inklusive äppelenzym, ACL, ACC, FAS, SCD1, och Elovls (82). Systemisk radering av ChREBP minskar uttrycket av dessa gener, vilket hämmar glykolys och leverlipogenes, och glukos används sedan för att syntetisera glykogen i levern i ChREBP nollmöss (82). Omvänt orsakar överuttryck av ChREBP i levern leversteatos utan samtidig insulinresistens (13). ChREBP-nivåer är förhöjda hos överviktiga möss, och genetisk deletion av ChREBP, eller leverspecifik hämning av ChREBP, minskar leverlipogenes och steatos i ob/ob möss (45, 83).

ChREBP binder till Max-liknande protein X (Mlx), och heterodimeren fungerar som en funktionell transkriptionsfaktor (244). ChREBP fosforyleras och hämmas av PKA, och defosforaleras och aktiveras av PP2A (102). Glukagon stimulerar fosforylering av ChREBP vid Ser196 genom att aktivera cAMP/PKA-vägen (Fig. 2B), vilket resulterar i kärnexport och inaktivering av ChREBP i levern (44, 47). Fosforylerad ChREBP binder till 14-3-3 och hålls kvar i cytoplasman (163, 222). Glukos är en potent aktivator av ChREBP. Glukos oxideras för att generera xylulos-5-fosfat genom pentosfosfatvägen. Xylulos 5-fosfat aktiverar PP2A, som defosforylerar ChREBP, vilket främjar nukleär translokation och aktivering av ChREBP (99). G6P, en glykolytisk mellanprodukt, binder till och aktiverar ChREBP i hepatocyter (47). Dessutom stimulerar F-2,6-P2, en G6P-driven produkt, även nukleär translokation av ChREBP (7). Glukos främjar acetylering av ChREBP på Lys672 med p300, vilket ökar ChREBP-aktiviteten (17). Dessutom binder ChREBP till och glykosyleras av O-kopplat β-N-acetylglukosamintransferas (OGT), och O-GlcNacylering av ChREBP ökar ChREBP-stabiliteten (65).

2.3.2. SREBP

SREBP-familjens medlemmar (SREBP-1a, -1c och -2) är masterregulatorer av lipidmetabolism (78). Både SREBP-1a och SREBP-1c kodas av en enda gen och har olika N-terminaler. SREBP-2 kodas av en separat gen (78). Både SREBP-1c och SREBP-2 uttrycks rikligt i levern (78). SREBP1-c aktiverar generna som styr fettsyra- och TAG-syntesen och SREBP-2 aktiverar generna som styr kolesterolbiosyntesen (78). SREBP-1b främjar både fettsyra- och kolesterolsyntes (78).

SREBP är integrerade ER-membranproteiner. De translokeras till Golgi och klyvs sekventiellt av SIP1- och SIP2-proteaser för att frigöra transkriptionellt aktiva SREBP (78). ER-stress främjar proteolytisk klyvning och aktivering av SREBP-1c i levern, vilket ökar lipogenesen (100). Låga nivåer av kolesterol stimulerar kraftigt SREBP-processer i hepatocyter (78). SREBP-prekursorer binder till Scap som är en kolesterolsensor och som krävs för ER-Golgi-transport av SREBP (78). Hepatocytspecifik deletion av Scap minskar markant lever-NEFA, TAG-syntes och leversteatos i båda ob/ob möss och möss med dietinducerad fetma (169). Hämning av fosfatidylkolinbiosyntes minskar fosfatidylkolinpooler i hepatocyter, vilket främjar SREBP-1-klyvning och aktivering (258). Minskning av fosfatidylkolin/fosfatidyletanolamin-förhållanden kan orsaka omlokalisering av S1P och S2P till akuten, vilket ökar den proteolytiska aktiveringen SREBP-1 (258). SREBP-aktivering utsätts också för posttranslationella modifieringar. AMPK fosforylerar SREBP-1c vid Ser372 och hämmar proteolytiska klyvningar och nukleär translokation av SREBP-1c, vilket undertrycker leverlipogenes (139). SIRT1 deacetylerar och hämmar SREBP-1c, undertrycker lipogenes i levern (200, 259). SREBP-aktivering hämmas av nukleär translokation av lepin 1 (198). mTORC1-komplexet fosforylerar lipin 1 och främjar cytoplasmatisk translokation av lipin 1, vilket stimulerar SREBP-1-aktivitet och lipogenes (198). PGC-1β är en koaktivator för SREBP-familjemedlemmar och simulerar leverlipogenes (141). Nedbrytning av PGC-1β i levern minskar uttrycket av lipogena gener och förbättrar fruktosinducerad leversteatos (177).

2.3.3. LXR och FXR

LXR har två isoformer (α ochβ) hos gnagare, och varje isoform bildar heterodimerer med retinoid X-receptorn (RXR) för att aktivera dess målgener (23). LXR aktiveras av kolesterolmetaboliter som kallas oxysteroler (35, 91). LXR är välkänt för att kontrollera omvänd kolesteroltransport genom att stimulera uttrycket av ATP-bindande kassetttransportör A1 (ABCA1) och ABCG1 (23). Det stimulerar också de novo fettsyrabiosyntes (23). LXR binder direkt till SREBP1 promotor och ökar uttrycket SREBP-1c (214, 228). Det stimulerar också ChREBP-uttryck (29). Dessutom stimulerar LXRα direkt uttryck av PFK-2/FBP-2, vilket producerar F-2,6-P2 för att stimulera glykolys (291). LXR-agonister stimulerar uttrycket av lipogena gener och ökar TAG-nivåerna i både lever och plasma i vildtypsmöss, men inte LXRα/β dubbel knockout (228).

Farnesoid X-receptor (FXR), en nukleär receptorfamiljemedlem som aktiveras av gallsyror, undertrycker gallsyrasyntesen på ett negativt återkopplingssätt (23, 237). Det stimulerar uttrycket av SHP, en transkriptionsrepressor som hämmar uttrycket av Cyp7a (23, 237). Cyp7a katalyserar hydroxylering av kolesterol, ett hastighetsbegränsande steg i gallsyrabiosyntesen. FXR reglerar också många gener som reglerar NEFA- och TAG-metabolism (157, 199, 237, 249). SHP, det huvudsakliga transkriptionsmålet för FXR, undertrycker förmågan hos LXR att stimulera uttrycket av lipogent SREBP-1 (269). FXR binder till och hämmar ChREBP, vilket undertrycker både glykolys och lipogenes (27). Gallsyror stimulerar uttrycket och utsöndringen av FGF15/19 från GI genom att aktivera FXR i enterocyter. FGF15/19 undertrycker lipogenes i levern (16). FXR knockout möss har högre nivåer av TAG i både cirkulationen och levern (237). FXR acetyleras av p300 och deacetyleras av SIRT1, och SIRT1-medierad deacetylering ökar FXR-aktiviteten (103). Fetma är associerad med högre nivåer av FXR-acetylering i levern (103). PGC-1α fungerar som en koaktivator för vissa FXR-målgener (289).

2.3.4. PPARγ och PPARδ

Nivåerna PPARγ i levern är låga hos normala möss och ökar hos möss med fetma (170) 184,185. Hepatisk PPARγ stimulerar uttrycket av många gener som kontrollerar fettsyraupptag, fettsyrahandel och TAG-biosyntes i levern (130). PPARγ stimulerar också uttrycket av Cidec, ett lipiddroppsprotein (160). Hepatocytspecifik deletion av PPARγ undertrycker uttrycket av många lipogena gener och skyddar mot leversteatos hos möss som matats med en HFD (170). Ablation av lever PPARγ förbättrar leversteatos i ob/ob såväl som i lipoatrofa A-ZIP/F-1 möss (61, 159). Uttryck av hepatisk PPARγ undertrycks av den håriga förstärkaren av split 1 (HES-1) i levern (74). CREB stimulerar uttrycket av HES-1 vilket i sin tur undertrycker PPARγ uttryck och lipogenes i fastande tillstånd (74), dock har en separat studie rapporterat att nedbrytning av CREB i levern minskar leverlipogenesen hos gnagare med typ 2-diabetes (52 ). Liksom PPARγ, aktiverar PPARδ också lipogena gener, och leverspecifikt uttryck av PPARδ ökar leverlipidnivåerna hos möss (145).

2.4. Insulin stimulerar lipogenesen i levern

Insulin är det primära hormonet som stimulerar leverlipogenesen i mattillstånd. PI 3-kinas/Akt-vägen krävs för både insulinsuppression av glukoneogenes och insulinstimulering av lipogenes, men lipogenes och glukoneogenes medieras av två distinkta vägar nedströms Akt (136). Insulin stimulerar aktivering av mTORC1 genom PI 3-kinas/Akt-vägen, och mTORC1 krävs för att insulin ska stimulera uttryck och lipogenes av SREBP-1 (Fig. 2A) (136). Akt, särskilt Akt 2, stimulerar SREBP-1-aktivering och lipogenes (260, 283). Hämning av hepatisk Akt genom hepatocytspecifik deletion av rictor hämmar både glykolys och lipogenes (68). Störning av mTORC1-signalering i levern, genom radering Raptor, förhindrar dietär leversteatos (198). mTORC1 fosforylerar lipin 1 och blockerar dess förmåga att undertrycka SREBP-1 (Fig. 2A) (198). Aktivering av enbart mTORC1 är inte tillräcklig för att stimulera lipogensis i levern (260, 283). Akt undertrycker aktiviteten av INSIG2 (Fig. 2A), ett ER-membranprotein som binder till Scap, blockerar ER-Golgi-translokationen av SREBPs och hämmar proteolytisk aktivering av SREBPs (283). Insulin stimulerar uttrycket av SREBP-1 och LXR är involverat i att mediera insulinverkan (33, 250). Insulin stimulerar fosforylering av uppströms stimulerande faktor-1 (USF-1) genom DNA-PK (274). USF-1 stimulerar uttryck av FAS och mitokondriell glycerol-3-fosfatacyltransferas (mGPAT) fosforylering ökar acetylering och aktivering av USF-1 (274). Deletion av USF-1 eller USF-2 undertrycker markant kolhydratstimulerat uttryck av FAS i levern under en övergång mellan fasta och mat (28). Dessutom stimulerar insulin glykolys som beskrivits tidigare, vilket ökar tillgängligheten av lipogena prekursorer.

2.5. Reglering av lipogenes genom metabola tillstånd, dygnsklockan och ER-stress

Hepatisk lipogenes är låg i fastande tillstånd och hög i föda. SIRT1 aktiveras i fastande tillstånd och deacetylerar och hämmar lipogent SREBP-1c (200, 259). Hepatocytspecifik deletion av SIRT1 förvärrar leversteatos i kosten (206). SIRT1 binder till och hämmas genom att deleteras i bröstcancer-1 (DBC1) (107, 293). Fasta minskar DBC1-SIRT1-interaktionen i levern, vilket ökar SIRT1-aktiviteten (54). Radering av DBC1 ökar SIRT1-aktiviteten i levern och skyddar mot leversteatos i kosten hos möss (54). AMPK fosforylerar SREBP-1c vid Ser372 och hämmar proteolytisk klyvning och nukleär translokation av SREBP-1c, vilket undertrycker leverlipogenes (139). I levern hämmas mTORC1 i fastande tillstånd och aktiveras i matat tillstånd (230), och mTORC1 stimulerar lipogenes som beskrivits ovan.

Kronisk ER-stress främjar leversteatos (219). PERK/elF2α-vägen stimulerar både hepatisk glukosproduktion och lipogenes genom att öka translationen av C/EBPα och C/EBPβ såväl som uttrycket av PPARγ (191). Leverspecifikt överuttryck av C/EBPβ inducerar leversteatos (207) omvänt, deletion av C/EBPβ lindrar leversteatos i db/db möss (227). XBP1 aktiverar uttrycket av viktiga lipogena gener i hepatocyter, inklusive SREBP1, DGAT2 och ACC2 (124, 183), men IRE1α kan bryta ner mRNA från vissa lipogena enzymer, vilket undertrycker leverlipogenes (239).

De centrala dygnsgenerna är involverade i leverns lipidmetabolism. Möss med leverspecifik brist på molekylär klocka Rev-erbα/β utvecklar leversteatos (20, 59). Genomisk rekrytering av HDAC3 visar en dygnsrytm och kontrolleras av dygnsklockor, och den rytmiska rekryteringen av HDAC3 reglerar dygnsrytmen för leverlipogenesen (59). Hepatocytspecifik deletion av HDAC3, ökar lipogent genuttryck, vilket resulterar i leversteatos hos möss (113).

2.6. Fettsyra β oxidation och ketogenes

Oxidation av leverfettsyror är hög i fastande tillstånd och låg i föda. Mitokondriell β-oxidation ger inte bara energi till hepatocyter utan genererar också ketonkroppar (β-hydroxibutyrat, acetoacetat och aceton) som exporteras till cirkulationen och tillhandahåller metaboliska bränslen för extrahepatiska vävnader under fasta. LCFA-CoA-translokation till mitokondrier, som förmedlas av karnitinpalmitoyltransferas 1 (CPT-1), är ett hastighetsbegränsande steg för fettsyra β-oxidation. CPT-1-aktivitet hämmas av malonyl-CoA. Mitokondriell ACC2 genererar malonyl-CoA och ökar lokala malonyl-CoA-koncentrationer, vilket hämmar CPT-1-aktivitet och β-oxidation (1). Systemisk radering av ACC2 ökar mitokondriell fettsyra β oxidation, vilket leder till magra fenotyper (2). Långkedjig acyl-CoA-dehydrogenas (LCAD) aktivitet regleras också genom posttranslationella modifieringar. Borttagning av LCAD leder till leversteatos och insulinresistens (286).

PPARα är huvudregulatorn för fettsyra-β-oxidation och främjar fettsyra-β-oxidation i både mitokondrierna och peroxisomerna (104). PPARα uttryck i levern är högre i fastande tillstånd, och deletion av PPARα minskar leverfettssyra β oxidation i fastande tillstånd och förvärrar fasteinducerad leversteatos, hypoglykemi, hypoketonemi och hypotermi (104, 132). PPARα är en kärnreceptorfamiljemedlem aktiverad av en subtyp av LCFA och fosfatidylkoliner (30). FAS-produkter verkar generera endogena PPARα-ligander i levern (30, 31). PPARα-agonistbehandlingar korrigerar leversteatos och hypoglykemi hos möss med leverspecifik deletion av FAS som får en fettfri kost med hög kolhydrathalt (31). PPARα-ligander kan inaktiveras genom peroxisomal β-oxidation, och deletion av peroxisomalt fettacyl-CoA-oxidas ökar PPARα-aktiviteten i levern (57), och minskar leversteatos och fetma i levern. ob/ob möss (80).

Flera PPARα-koaktivatorer har identifierats för att främja β-oxidation i levern. PGC-1α is a well-characterized PPARα coactivator which promotes β oxidation (256). In the fasted state, SIRT1 deacetylates PGC-1α and increases its activity (216). SIRT1 also physically interacts with PPARα and promotes PPARα transcriptional activity in the liver (206). Hepatocyte-specific deletion of SIRT1 decreases the expression of β oxidative genes and β oxidation, increases fasting-induced lipid accumulation in the liver, and exacerbates diet-induced steatosis (206). Hepatic lipin 1, which is higher in the fasted state, binds to both PPARα and PGC-1α in the nucleus and promotes β oxidation (60). In the fed state, insulin stimulates phosphorylation of PGC-1α by Akt, which impairs the ability of PGC-1α to stimulate fatty acid β oxidation (138). Activation of mTORC1 also inhibits PPARα activity, β oxidation, and ketogenesis in the fed state (230). PGC-1α binds to BAF60α, a subunit of the SWI/SNF chromatin-remodeling complex the PGC-1α/BAF60α complex interacts with PPARα and mediates PPAR𻆬tivated expression of β oxidation genes in the liver (137). BAF60α overexpression in the liver increases β oxidation and ameliorates hepatic steatosis in mice with obesity (137). PGC-1β and transducin beta-like 1 (TBL) also serve as PPARα coactivators. Hepatocyte-specific overexpression of PGC-1β increases the expression of β oxidative genes and protects PGC-1β transgenic mice from diet-induced steatosis (12). Knockdown of TBL1 or its partner TBLR1 in the liver inhibits PPARα activity, decreases β oxidation and ketogenesis, and promotes hepatic steatosis (117).

Multiple factors regulate β oxidation through PPARα. Fasting stimulates expression and secretion of FGF21 from the liver (9, 85). Glucagon stimulates FGF21 secretion in both rodents and humans (6, 66). FGF21 stimulates the expression of PGC-1α in the liver in an autocrine/paracrine fashion, thus increasing fatty acid β oxidation ( Fig. 2B ), TCA flux, and ketogenesis (203). Glucagon also stimulates β oxidation in the liver by a PPARα-dependent mechanism ( Fig. 2B ) (148). Glucagon deficiency is associated with higher TAG levels in the liver (70). Deletion of glucagon receptors abolishes fasting-stimulated β oxidation in hepatocytes (148). Glucagon secretion increases during exercise, and exercise attenuates hepatic steatosis in mice with dietary obesity (14). Deletion of glucagon receptors abrogates protection against hepatic steatosis by exercise (14). FGF15/19, a GI-derived hormone, inhibits PGC-1α expression and β oxidation in the liver (202).

In addition to PPARα, hepatic PPARβ/δ is believed to act as a plasma free fatty acid sensor and promote hepatic β oxidation in the liver (224). A subset of PPARα target genes, which stimulate fatty acid β oxidation, may also be stimulated by PPARβ/δ in the liver (224). Mitochondrial SIRT3, which is upregulated in the fasted state, deacetylates and activates LCAD in the liver, thus promoting fatty acid β oxidation (76). SIRT3 also deacetylates and activates mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA synthase 2 (HMGCS2), promoting ketogenesis in the fasted state (236). SIRT6 is a nuclear, chromatin-associated protein which promotes resistance to DNA damage and suppresses genomic instability (173). Hepatic SIRT6 is higher in the fasted state, promotes β oxidation, and suppresses glycolysis liver-specific deletion of SIRT6 promotes hepatic steatosis (106).

2.7. Liver-extrahepatic tissue crosstalk

The liver has close communications with extrahepatic tissues, including adipose tissue and skeletal muscle. Liver-produced glucose and ketone bodies are delivered to muscle and other extrahepatic tissues and are used as metabolic fuels during fasting and exercise in return, skeletal muscle provides the liver with lactate and amino acids which serve as gluconeogenic substrates for hepatocytes to synthesize glucose. Adipose tissue produces NEFAs and glycerol through lipolysis during fasting and exercise. Hepatocytes oxidize fatty acids to generate ketone bodies or pack NEFAs into VLDL particles. Ketone bodies and VLDL are secreted from the liver and utilized by extrahepatic tissues. Glycerol is used by hepatocytes to synthesize glucose or TAG.

2.7.1. Liver-adipose tissue crosstalk

NEFAs released from adipose tissue through lipolysis are the main source for liver TAG pools, and hepatocyte fatty acid uptake provides

59% of the supply of liver fat in humans with NAFLD (50). In adipocytes, TAG is stored in lipid droplets (LDs) which consist of a neutral lipid core (triacylglycerol and cholesterol esters) covered by a phospholipid monolayer (64). LDs are believed to be generated from the ER and coated with perilipin family proteins, enzymes, and vesicle trafficking proteins. LD proteins, including perilipins, tail interacting protein 47, (TIP47), and adipose differentiation related protein (ADRP), and cell death-inducing DNA fragmentation factor-like effector (CIDE) family members, are involved in the regulation of lipolysis (64, 205). TAG is hydrolyzed mainly by ATGL to release NEFAs and diacylglycerol (DAG) (285). DAG is further hydrolyzed by hormone-sensitive lipase (HSL) to release NEFAs and monoacylglycerol (MAG), and MAG is completely hydrolyzed by MAG lipase (MGL) and generate glycerol and NEFAs (285). HSL is also able to hydrolyze retinyl esters and cholesterol esters (285). CGI-58, an endogenous activator of ATGL, binds to perilipins under basal conditions catecholamine hormones stimulate phosphorylation of perilipins which releases CGI-58, allowing it to activate ATGL and stimulate lipolysis (63, 122). In contrast to CGI-58, G0S2 binds to and inhibits ATGL (282). Adipocyte-specific deletion of ATGL blocks lipolysis and the release of NEFAs, thus reducing β oxidation and ketogenesis in the liver during starvation (275).

Adipose tissue also regulates liver energy metabolism by secreting a variety of adipokines, including adiponectin and cytokines (208). Adiponectin stimulates β oxidation in the liver and improves liver insulin sensitivity (278, 281). IL-6 is able to suppress insulin signaling by stimulating expression of SOCS3 in the liver (221). SOCS3 inhibits insulin signaling by both promoting IRS protein degradation and uncoupling IRS proteins from insulin receptors (218, 253). Adipocyte-specific deletion of JNK1 decreases secretion of IL-6 by adipose tissue and improves liver insulin sensitivity and hepatic steatosis in mice with dietary obesity (221). C1q/TNF-related protein-12 (CTRP12), an adiponectin-related adipokine secreted mainly from adipocytes, activates the PI 3-kinase/Akt pathway and suppresses hepatic gluconeogenesis (271). FABP4 (also called aP2) is secreted by white adipose tissue, and secretion is higher in the fasted state (25). FABP4 directly stimulates gluconeogenesis in hepatocytes (25). C16:1n7-palmitoleate is secreted by adipose tissue and acts as a lipid hormone to suppress hepatic steatosis (24). Additionally, adipose tissue is able to regulate liver metabolism indirectly by secreting hormones (e.g. leptin) which act on the brain to regulate liver metabolism (172). The liver also regulates the metabolic activity of adipose tissue. FGF21 is an important metabolic hormone secreted mainly from the liver in the fasted state (9, 85). Glucagon stimulates FGF21 secretion in both rodents and humans (6, 66). FGF21 stimulates both lipolysis and the expression and secretion of adiponectin by adipose tissue (6, 66, 77, 142). GH is secreted from the pituitary gland. It stimulates not only hepatic gluconeogenesis but also adipocyte lipolysis. Liver-specific deletion of GH receptors causes liver GH resistance, resulting in a compensatory increase in the levels of circulating GH which promotes adipocyte lipolysis and hepatic steatosis (58). Liver-specific deletion of JAK2 eller STAT5 also causes GH resistance in the liver and increases compensatory GH secretion, thus increasing adipocyte lipolysis and hepatic steatosis (42, 240).

2.7.2. Liver-gut crosstalk

The gut is anatomically connected to the liver by the portal vein circulation. Most absorbed nutrients, GI hormones, and GI metabolites are directly delivered to the liver. Some metabolites from gut microbiota are also delivered to the liver via the portal vein circulation (73). These biologically active molecules directly regulate liver glucose and lipid metabolism. The GI also regulates liver metabolism indirectly through the central nervous system (CNS). In response to food ingestion, nutrient signals, encoded by duodenum lipid sensors, are transmitted via intestinal vagal afferent fibers to the nucleus of the solitary tract (NTS) in the hindbrain (262). The NTS in turn suppresses HGP via the hepatic branch of vagus nerve fibers (262). Intestinal cholecystokinin (CCK) activates CCK-A receptors in the intestinal afferent fibers and decreases HGP via the gut-brain-liver axis (37).

2.7.3. Liver-brain crosstalk

The CNS regulates liver energy metabolism directly via both the sympathetic nervous system (SNS) and the parasympathetic nervous system which directly innervate the liver. The neural circuitry in the hypothalamus and the hindbrain regulate the activity of most internal organs, including the liver, and maintains internal homeostasis (242). The SNS promotes HGP and mobilization of metabolic fuels for extrahepatic tissues, whereas the parasympathetic system antagonizes SNS action and inhibits HGP and promotes fuel storage in the liver.

Insulin directly regulates glucose and lipid metabolism in the liver as described above. It also regulates hepatic energy metabolism indirectly by activating insulin receptor signaling in the hypothalamus. Insulin stimulates the PI 3-kinase/Akt pathway in the brain, which in turn causes downregulation of GSK-3β in the liver and increases glycogen synthesis (210). Insulin activates its receptors in hypothalamic neurons and suppresses HGP in a vagus nerve output-dependent manner (185, 187). Hypothalamic insulin signaling promotes production of hepatic IL-6 which in turn activates STAT3 and suppresses gluconeogenesis in the liver (87). AgRP neuron-specific deletion of insulin receptors blocks the ability of central insulin to suppress HGP (114). Leptin, an adipose hormone, also regulates liver energy metabolism in addition to controlling food intake and body weight (172). Central administration of leptin suppresses glycogenolysis, gluconeogenesis, and the expression of G6Pase and PEPCK-C in the liver (19). Leptin, by activating the PI 3-kinase pathway in hypothalamic neurons, suppresses hepatic lipogenesis indirectly by increasing SNS outflow to the liver (267). Hypothalamic neurons are also able to directly sense glucose, amino acids, and lipids, and they suppress HGP by increasing vagal nervous outflow to the liver (119, 120, 186). Injection of leucine into the mediobasal hypothalamus suppresses hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis in rats (246). Activation of glucose sensing pathways in the brain also suppresses SCD1 expression, lipogenesis, and VLDL secretion in the liver (118).

The CNS also regulates liver activity indirectly by controlling secretion of various metabolic hormones. Disruption of glutamatergic transmission in the ventromedial hypothalamus by deleting VGLUT2 in SF1-expressing neurons decreases secretion of glucagon from pancreatic α cells in the fasted state, resulting in a decrease in hepatic gluconeogenesis and blood glucose levels (251). Mice with leptin receptor LepRb deficiency develop obesity, type 2 diabetes, and high levels of circulating insulin and glucagon. Restoration of LepRb specifically in POMC neurons, an important subpopulation of hypothalamic neurons, markedly decreases hyperglucagonemia, leading to reduction in HGP and blood glucose levels (15).


Muscle Insulin Resistance

The liver is the primary disposal site of insulin when the liver is damaged, less insulin is taken up and degraded, causing a condition of chronic hyperinsulinemia. A study in the July 1998 issue of “Hepatology” reports that hyperinsulinemia in patients with liver cirrhosis causes muscle insulin resistance 3. Another study in the March 1994 issue of “Hepatology” reports patients with cirrhosis exhibit metabolic abnormalities consistent with muscle tissue insulin resistance. This means that in people with impaired liver function, glucose is not as efficiently removed from the blood by muscle tissue, leading to a chronic elevation of blood glucose levels.


Glucose Absorption

Your intestinal tract is lined with numerous microvilli, which are tiny fingerlike protrusions that increase surface area for the maximum absorption of nutrients. These microvilli absorb glucose molecules and send them straight into your bloodstream. Once your brain senses that glucose is present, it sends signals to your pancreas to secrete the hormone insulin. Insulin is like a gatekeeper, opening up cell walls and allowing glucose to enter. Whatever glucose isn't needed right away gets converted into glycogen, a polysaccharide that is stored in your liver and muscles as a backup source of energy.


Author Summary

Glucose is an indispensable fuel for all cells and organs, but at the same time leads to problems at high concentrations. As a consequence, blood glucose is controlled in a narrow range to guarantee constant supply and on the other hand avoid damages associated with elevated glucose levels. The liver is the main organ controlling blood glucose by (i) releasing newly synthesized or stored glucose in the blood stream when blood glucose is low (ii) using and storing glucose when blood glucose is elevated. These processes are regulated by hormones, in particular insulin, glucagon and epinephrine. We developed the first detailed kinetic model of this crucial metabolic system integrated with its hormonal control and validated the model based on a multitude of experimental data. Our model enables for the first time to simulate hepatic glucose metabolism in depth. Our results show how due to the hormonal control of key enzymes the liver metabolism can be switched between glucose production and utilization. We provide an essential model to analyze glucose regulation in the normal state and diseases associated with defects in glucose homeostasis like diabetes.

Citat: König M, Bulik S, Holzhütter H-G (2012) Quantifying the Contribution of the Liver to Glucose Homeostasis: A Detailed Kinetic Model of Human Hepatic Glucose Metabolism. PLoS Comput Biol 8(6): e1002577. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002577

Redaktör: Jason A. Papin, University of Virginia, United States of America

Mottagen: November 8, 2011 Accepterad: May 8, 2012 Publicerad: June 21, 2012

Upphovsrätt: © 2012 König et al. Detta är en artikel med öppen tillgång som distribueras under villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras.

Finansiering: The project was in part funded by the German Systems Biology Program “Virtual Liver”, grant no. 0315741. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att det inte finns några konkurrerande intressen.


The Hazard of too Much Sugar

Is Glucose Stored in the Human Body?

People who overeat carbohydrate-rich foods like breads, pasta, and cereal or regularly down colas and other sweet drinks, can overtax the body's ability to process glucose. The pancreas--which produces insulin--can fail to secrete enough of the hormone to meet the body's needs. Insulin-resistance is another danger: Glucose transporters--especially GLUT4--can fail to respond to to insulin's message to process more glucose. A failing pancreas and insulin-resistance can lead to diabetes--which is why it's so important to limit the amount of sugar in your diet.