Information

Varför kräver T-cellcancerterapi en stor tumörmutanom?

Varför kräver T-cellcancerterapi en stor tumörmutanom?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

I en artikel jag läste om Neuroblastoma står det att det faktum att Neuroblstoma har en liten mutanom innebär att det inte är lönsamt att tillämpa den klassiska T-cell immunterapin. Varför är det så? Artikeln finns här: Neuroblastom: utvecklingsbiologi, cancergenomik och immunterapi


För att förstå kopplingen mellan tumörmutanomens storlek och dess immunogenicitet krävs en grundläggande förståelse för T-cellers utveckling och reglering.

När normala mänskliga celler bryter ned proteiner via proteasomen, är några fragment av dessa proteiner, kallade peptider, bundna till specialiserade cellytproteiner som kallas MHC. T-celler uttrycker en specialiserad receptor, kallad TCR, som känner igen peptider bundna av MHC-proteiner på andra celler. Specificiteten för TCR, vilka peptid/MHC-kombinationer en T-cell kan känna igen, genereras slumpmässigt av riktade mutationer och VDJ-rekombination i TCR-generna under en T-cellutveckling. Varje klonal population av T-celler (T-celler härledda från samma prekursor) har en unik TCR som känner igen olika peptid/MHC-par. När en T-cells TCR känner igen en peptid/MHC-kombination på en annan cell aktiveras T-cellen.

Eftersom TCR genereras slumpmässigt kan många TCR i T-cellprekursorer känna igen peptider som härrör från normala humana proteiner. För att förhindra att dessa prekursorer blir T-celler som kan attackera kroppen regleras de på flera sätt. Många självpeptid som känner igen prekursorer förstörs i utvecklingen, andra omvandlas till regulatoriska T-celler som istället producerar antiinflammatoriska cytokiner som sänker immunsvaret. De som slipper dessa regleringsprocesser inaktiveras senare på andra sätt.

Vad har detta med cancer att göra? De flesta av en tumörs proteiner är normala humana proteiner, och människokroppen gör sitt bästa för att undertrycka immunsvar mot normala humana proteiner, vilket gör det svårt att generera en attack mot cancerceller med T-celler som känner igen normal självpeptid/MHC . Ännu värre, att övervinna detta skyddande svar kan leda till en autoimmun attack på normala, friska celler. Därför vill vi göra eller använda T-celler som känner igen mutant-peptid/MHC-kombinationer. Sådana celler skulle inte attackera eller effektivt undertryckas i normala vävnader, men skulle kunna attackera tumörer.

Men för att få dessa idealiska, tumörriktade T-celler, behöver vi tumören för att producera mutanta proteiner vars peptidfragment ÄR SKÄRNA från peptidfragmenten av normala proteiner. Vissa tumörer har mycket fler av dessa typer av mutationer än andra, och inte varje mutation är immunogen (inte varje mutation kan identifieras differentiellt av T-celler). Till exempel leder punktmutationer (enkla aminosyraförändringar) som aktiverar proto-onkogener som BRAF inte nödvändigtvis till produktion av strukturellt olika peptidfragment. En större mutanom ger större chans till immunogena mutationer.


Riktad terapi för att behandla cancer

Riktad terapi behandlar cancer genom att rikta in sig på proteiner som styr hur cancerceller växer, delar sig och sprids.

Riktad terapi är grunden för precisionsmedicin. Det är en typ av cancerbehandling som riktar sig till proteiner som styr hur cancerceller växer, delar sig och sprids. När forskarna lär sig mer om DNA-förändringarna och proteinerna som driver cancer, är de bättre i stånd att designa lovande behandlingar som riktar sig mot dessa proteiner.

Vilka typer av riktad terapi finns det?

De flesta riktade terapier är antingen småmolekylära läkemedel eller monoklonala antikroppar.

Småmolekylära läkemedel är tillräckligt små för att enkelt komma in i celler, så de används för mål som finns inuti celler.

Monoklonala antikroppar, även kända som terapeutiska antikroppar, är proteiner som produceras i laboratoriet. Dessa proteiner är utformade för att fästa vid specifika mål som finns på cancerceller. Vissa monoklonala antikroppar markerar cancerceller så att de syns bättre och förstörs av immunsystemet. Andra monoklonala antikroppar stoppar direkt cancerceller från att växa eller gör att de självförstörs. Ytterligare andra transporterar toxiner till cancerceller.

Hur monoklonala antikroppar behandlar cancer

Lär dig hur monoklonala antikroppar som trastuzumab, pembrolizumab och rituximab används för att behandla cancer.

Vem behandlas med riktad terapi?

För vissa typer av cancer kommer de flesta patienter med den cancern att ha ett mål för ett visst läkemedel, så de kan behandlas med det läkemedlet. Men för det mesta måste din tumör testas för att se om den innehåller mål som vi har läkemedel för.

Att testa din cancer för mål som kan hjälpa dig och din läkare att välja din behandling kallas biomarkörtestning. Se Biomarkörstester för cancerbehandling på denna webbplats för mer information.

Du kan behöva ha en biopsi för biomarkörstestning. En biopsi är en procedur där din läkare tar bort en bit av tumören för testning. Det finns vissa risker med biopsi. Dessa risker varierar beroende på tumörens storlek och var den sitter. Din läkare kommer att förklara riskerna med att ta en biopsi för din typ av tumör.

Hur fungerar riktad terapi mot cancer?

De flesta typer av riktad terapi hjälper till att behandla cancer genom att störa specifika proteiner som hjälper tumörer att växa och spridas i hela kroppen. De behandlar cancer på många sätt. Dom kan:

  • Hjälp immunsystemet att förstöra cancerceller. En anledning till att cancerceller trivs är att de kan gömma sig från ditt immunförsvar. Vissa riktade terapier kan markera cancerceller så det är lättare för immunsystemet att hitta och förstöra dem. Andra riktade terapier hjälper till att stärka ditt immunförsvar så att det fungerar bättre mot cancer.
  • Stoppa cancerceller från att växa. Friska celler i din kropp delar sig vanligtvis för att skapa nya celler först när de får starka signaler att göra det. Dessa signaler binder till proteiner på cellytan och säger att cellerna ska dela sig. Denna process hjälper nya celler att bildas endast när din kropp behöver dem. Men vissa cancerceller har förändringar i proteinerna på deras yta som säger åt dem att dela om signaler är närvarande eller inte. Vissa riktade terapier stör dessa proteiner och hindrar dem från att säga åt cellerna att dela sig. Denna process hjälper till att bromsa cancers okontrollerade tillväxt.
  • Stoppa signaler som hjälper till att bilda blodkärl. Tumörer måste bilda nya blodkärl för att växa bortom en viss storlek. I en process som kallas angiogenes bildas dessa nya blodkärl som svar på signaler från tumören. Vissa riktade terapier som kallas angiogeneshämmare är utformade för att störa dessa signaler för att förhindra att blodtillförsel bildas. Utan blodtillförsel förblir tumörer små. Eller, om en tumör redan har blodtillförsel, kan dessa behandlingar göra att blodkärlen dör, vilket gör att tumören krymper. Läs mer om angiogenesinhibitorer.
  • Leverera celldödande ämnen till cancerceller. Vissa monoklonala antikroppar kombineras med toxiner, kemoterapidroger och strålning. När dessa monoklonala antikroppar fäster till mål på ytan av cancerceller tar cellerna upp de celldödande substanserna, vilket får dem att dö. Celler som inte har målet kommer inte att skadas.
  • Orsaka cancercellsdöd. Friska celler dör på ett ordnat sätt när de skadas eller inte längre behövs. Men cancerceller har sätt att undvika denna döende process. Vissa riktade terapier kan få cancerceller att gå igenom denna process av celldöd.
  • Svälta cancer av de hormoner den behöver för att växa. Vissa bröst- och prostatacancer kräver att vissa hormoner växer. Hormonterapier är en typ av riktad terapi som kan fungera på två sätt. Vissa hormonbehandlingar hindrar din kropp från att tillverka specifika hormoner. Andra förhindrar att hormonerna verkar på dina celler, inklusive cancerceller.

Finns det nackdelar med riktad terapi?

Riktad terapi har vissa nackdelar. Dessa inkluderar:

  • Cancerceller kan bli resistenta mot riktad terapi. Av denna anledning kan de fungera bäst när de används med andra typer av riktad terapi eller med andra cancerbehandlingar, såsom kemoterapi och strålning.
  • Läkemedel för vissa mål är svåra att utveckla. Orsakerna inkluderar målets struktur, målets funktion i cellen eller båda.

Vilka är biverkningarna av riktad terapi?

Riktad terapi kan orsaka biverkningar. Vilka biverkningar du kan få beror på vilken typ av riktad terapi du får och hur din kropp reagerar på terapin.

De vanligaste biverkningarna av riktad terapi inkluderar diarré och leverproblem. Andra biverkningar kan inkludera problem med blodproppar och sårläkning, högt blodtryck, trötthet, munsår, nagelförändringar, förlust av hårfärg och hudproblem. Hudproblem kan innefatta utslag eller torr hud. Mycket sällan kan ett hål bildas genom matstrupen, magen, tunntarmen, tjocktarmen, ändtarmen eller gallblåsan.

Det finns läkemedel för många av dessa biverkningar. Dessa läkemedel kan förhindra att biverkningarna inträffar eller behandla dem när de uppträder.

De flesta biverkningar av riktad terapi försvinner efter avslutad behandling.

Läs mer om biverkningar orsakade av cancerbehandling och sätt att hantera dem.

Vilka andra risker finns med riktad terapi?

Eftersom din tumör kan testas för att hitta mål för behandling, kan det finnas risker för integriteten för din personliga information. Sekretessen för all information som finns från dessa tester är skyddad av lag. Men det finns en liten risk att genetisk eller annan information från dina journaler kan erhållas av personer utanför det medicinska teamet.

Vad kan jag förvänta mig när jag får målinriktad terapi?

Hur ges riktad terapi?

Småmolekylära läkemedel är piller eller kapslar som du kan svälja.

Monoklonala antikroppar ges vanligtvis genom en nål i en blodven.

Vart går jag för riktad terapi?

Var du går för behandling beror på vilka läkemedel du får och hur de ges. Du kan ta riktad terapi hemma. Eller så kan du få riktad terapi på en läkarmottagning, klinik eller öppenvårdsenhet på ett sjukhus. Poliklinik innebär att du inte övernattar på sjukhuset.

Hur ofta kommer jag att få riktad terapi?

Hur ofta och hur länge du får riktad terapi beror på:

  • Din typ av cancer och hur avancerad den är
  • Typ av riktad terapi
  • Hur din kropp reagerar på behandling

Du kan ha behandling varje dag, varje vecka eller varje månad. Vissa riktade terapier ges i cykler. En cykel är en behandlingsperiod följt av en viloperiod. Viloperioden ger din kropp en chans att återhämta sig och bygga nya friska celler.

Hur kommer riktad terapi att påverka mig?

Riktad terapi påverkar människor på olika sätt. Hur du mår beror på hur frisk du är före behandlingen, din typ av cancer, hur avancerad den är, vilken typ av riktad terapi du får och dosen. Läkare och sjuksköterskor kan inte säkert veta hur du kommer att känna dig under behandlingen.

Hur vet jag om riktad terapi fungerar?

Medan du får målinriktad behandling kommer du ofta att träffa din läkare. Han eller hon kommer att ge dig fysiska undersökningar och fråga dig hur du känner. Du kommer att få medicinska tester, såsom blodprov, röntgen och olika typer av skanningar. Dessa regelbundna besök och tester hjälper läkaren att veta om behandlingen fungerar.


Grunderna

Medan termen "Onco" betyder massa, och "logi" betyder studie, orsakar inte alla cancerformer en massa. Det finns hundratals typer av cancer som kan uppstå från epitelceller (såsom bröstkanaler och luftvägar i lungorna), bindväv (t.ex. sarkom) eller blodceller (såsom leukemier och lymfom).

Även cancer som uppstår i samma vävnad (säg lungorna) skiljer sig åt på molekylär nivå, så att inga två cancerformer är lika. Till skillnad från godartade tillstånd eller tumörer finns det flera faktorer som gör en cancercell till en cancercell.

Cancer orsakas av okontrollerad tillväxt och reproduktion av en cell som initieras av en serie mutationer i en normal cell. Det finns kännetecken på cancer som skiljer den från godartade tillstånd. Förutom okontrollerad tillväxt arbetar cancerceller för att skapa nya blodkärl för att tillföra deras tillväxt, motstå döden och mycket mer.

Cancerceller saknar ofta klibbiga ämnen som kallas vidhäftningsmolekyler som håller cellerna på plats. Detta gör att cellerna kan spridas (metastasera) till andra delar av kroppen. Det är metastaser av tumörer som faktiskt är ansvariga för majoriteten av dödsfall av cancer (åtminstone solida tumörer).

Incidens och prevalens

För närvarande rankad som den näst vanligaste dödsorsaken, man tror att cancer kommer att drabba ungefär 1 av 2 män och 1 av 3 kvinnor under sin livstid. Överlevnadsgraden förbättras, men när fler människor lever med cancer kommer förekomsten av canceröverlevande (och behovet av onkologisk vård) att öka.

Från och med januari 2019 bodde det 16,9 miljoner canceröverlevande i USA, och antalet förväntas öka till 22,1 miljoner år 2030.

Historia

Forskare har noterat bevis på cancerösa (maligna) tumörer hos djur redan innan människor bebodde jorden. Den tidigaste skriftliga beskrivningen av sjukdomen var 3000 f.Kr., men bevis har noterats längre bak i fossiler och mumier.

Grekerna var främst ansvariga för de första behandlingsmetoderna för sjukdomen, som inkluderade användningen av en kombination av medicin och konst.


Slutsats

Hittills har det mesta av den kliniska forskningen fokuserat på patienter som svarar på CAR T-cellsterapi och inte på de som misslyckas med denna behandling. Det finns otillräcklig information om varför patienter inte svarar på CAR T-cellterapi och lite är känt om hur man bäst hanterar dessa patienter. Framtida kliniska prövningar avsedda för denna patientpopulation behövs för att identifiera de viktigaste påverkarna av CAR T -framgång och de bästa behandlingsstrategierna för att tillgodose detta ouppfyllda medicinska behov.


Vanliga typer av T-celllymfom

Perifert T-cellslymfom, inte annat specificerat (PTCLNOS) hänvisar till en grupp sjukdomar som inte passar in i någon av de andra PTCL-subtyperna. PTCL-NOS står för cirka 20 procent av T-celllymfom och är den vanligaste PTCL-undertypen. Även om de flesta patienter med PTCL-NOS diagnostiseras med sin sjukdom begränsad till lymfkörtlarna, kan platser utanför lymfkörtlarna, såsom lever, benmärg, mag-tarmkanal och hud, också vara inblandade. Patienter med denna subtyp av PTCL kommer ofta att ha konstitutionella symptom (dvs. feber, allvarliga nattliga svettningar och oförklarlig viktminskning).

Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) beskriver flera typer av T-celllymfom och står för cirka en procent av alla NHL och 11 procent av alla T-celllymfom. De första symptomen på ALCL kan inkludera feber, ryggvärk, smärtfri svullnad av lymfkörtlar, aptitlöshet, klåda, hudutslag och trötthet. ALCL kan antingen vara systemisk (förekommer i hela kroppen) eller kutan (begränsad till huden). Systemisk ALCL är vanligtvis i ett avancerat stadium vid diagnos och kan utvecklas snabbt. Den systemiska subtypen klassificeras vidare som ALK-positiv eller ALK-negativ, beroende på om den innehåller ett onormalt anaplastiskt lymfomkinas (ALK) fusionsprotein som är ett resultat av en genetisk händelse. Systemisk ALCL, särskilt ALK-positiv sjukdom, kan reagera bra på behandlingen och är potentiellt botbar. ALK-negativa patienter kan behöva mer aggressiva behandlingar och återfall (sjukdomen återkommer efter behandling) förekommer oftare än vid ALK-positiv sjukdom. Den icke-systemiska typen kallas primärt kutan anaplastiskt storcellslymfom, visas bara på huden och har en god prognos. För mer information, ladda ner Anaplastic Large Cell Lymphoma Fact Sheet.

Angioimmunoblastiskt T-celllymfom (AITL) är en sällsynt, aggressiv typ som står för cirka sju procent av alla patienter med T-celllymfom i USA. De flesta patienter är medelålders till äldre och får diagnosen avancerad sjukdom. Det finns vissa bevis för att AITL utvecklas från ett pågående immunsvar potentiellt på grund av en latent virusinfektion (som Epstein-Barr-virus). De första symtomen inkluderar ofta feber, nattliga svettningar, hudutslag, klåda och vissa autoimmuna sjukdomar som autoimmun hemolytisk anemi (AIHA där immunförsvaret angriper röda blodkroppar) och immuntrombocytopeni (ITP där immunsystemet angriper blodplättar). För mer information, ladda ner faktabladet för angioimmunoblastiskt T-cellslymfom.

Kutant T-cellslymfom (CTCL) står för två till tre procent av alla NHL-fall och drabbar vanligtvis vuxna. Termen kutant T-cellslymfom beskriver en grupp av typiskt indolenta lymfom som uppträder på, och oftast är begränsade till, huden. Mycosis fungoides, som uppträder som hudfläckar, plack eller tumörer, är den vanligaste typen av CTCL. Plåster är vanligtvis platta, möjligen fjällande och ser ut som utslag plack är tjockare, upphöjda, vanligtvis kliande lesioner som ofta förväxlas med eksem, psoriasis eller dermatit och tumörer är upphöjda knölar, som kan eller inte kan sår. Mer än en typ av lesion kan närvarande när som helst. Sézary syndrom är en mindre vanlig form av CTCL som påverkar både hud och blod. De flesta fall inträffar hos vuxna över 60 år. De vanligaste symptomen är svullna lymfkörtlar och ett rött, mycket kliande utslag som täcker stora delar av kroppen. Onormala T -celler, kallade Sézary -celler, kan ses under ett mikroskop och finns i både hud och blod. Andra sällsynta former av CTCL inkluderar primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom och lymfomatoid papulos. För mer information, ladda ner faktabladet för kutan T-cellslymfom.


Lymfom är en av de vanligaste maligna tumörerna som förekommer hos hundar. Orsaken är genetisk, men det finns även misstänkta miljöfaktorer inblandade, [1] inklusive i en studie en ökad risk vid användning av herbiciden 2,4-D. [2] Denna risk bekräftades inte i en annan studie. [3]

Raser som vanligtvis drabbas inkluderar Boxer, Scottish Terrier, Basset Hound, Airedale Terrier, Chow Chow, German Shepherd, Poodle, St. Bernard, Bulldog, Beagle, Rottweiler [1] och Golden Retriever. Golden Retriever är särskilt mottaglig för att utveckla lymfom, med en livstidsrisk på 1: 8. [4]

Klassificering Redigera

Cancern är indelad i låg- och högkvalitativa typer. Klassificeringen är också baserad på plats. De fyra lokaliseringstyperna är multicentriska, mediastinala, gastrointestinala och extranodala (involverar njure, centrala nervsystemet, hud, hjärta eller öga). Multicentriskt lymfom, den vanligaste typen (med mer än 80 procent), [5] finns i lymfkörtlarna, med eller utan inblandning i lever, mjälte eller benmärg. Mediastinal lymfom förekommer i lymfkörtlarna i bröstkorgen och eventuellt tymus.Gastrointestinal lymfom uppstår antingen som en ensam tumör eller diffus invasion av magen eller tarmarna, med eller utan inblandning i de omgivande lymfkörtlarna, levern eller mjälten. [6] Klassificering är vidare baserad på involvering av B-lymfocyter eller T-lymfocyter. Cirka 70 procent är B-celllymfom. [7] Kutant lymfom kan klassificeras som epiteliotropt (nära överensstämmelse med epidermis) eller icke-epiteliotropiskt. Den epiteliotropa formen är typiskt av T-cellers ursprung och kallas också mykosfungoider. Den icke-epiteliotropa formen har typiskt B-cellers ursprung. [8]

Tecken och symtom Redigera

Allmänna tecken och symtom inkluderar depression, feber, viktminskning, aptitlöshet, hår- eller pälsavfall och kräkningar. Lymfom är den vanligaste cancerorsaken till hyperkalcemi (höga kalciumnivåer i blodet) hos hundar. [9] Det kan leda till ovanstående tecken och symtom plus ökat vattendrickande, ökad urinering och hjärtarytmier. Hyperkalcemi i dessa fall orsakas av utsöndring av bisköldkörtelhormonrelaterat protein.

Multicentriskt lymfom presenteras som smärtfri förstoring av de perifera lymfkörtlarna. Detta ses i områden som under käken, armhålorna, ljumsken och bakom knäna. Förstoring av lever och mjälte gör att buken blir utspänd. Mediastinal lymfom kan orsaka att vätska samlas runt lungorna, vilket leder till hosta och andningssvårigheter. Hyperkalcemi är oftast förknippad med denna typ. [10]

Gastrointestinal lymfom orsakar kräkningar, diarré och melena (smält blod i avföringen). Låga serumalbuminnivåer och hyperkalcemi kan också förekomma. [6]

Lymfom i huden är en ovanlig händelse. Den epiteliotropa formen uppträder vanligtvis som kliande inflammation i huden som utvecklas till knölar och plack. Den icke-epiteliotropa formen kan ha en mängd olika utseende, från en enda klump till stora områden med blåmärken, sår, hårlös hud. [8] Den epiteliotropa formen måste särskiljas från liknande tillstånd som pemphigus vulgaris, bullous pemphigoid och lupus erythematosus. [11]

Tecken på lymfom på andra platser beror på platsen. Inblandning i centrala nervsystemet kan orsaka anfall eller förlamning. Ögonpåverkan, som ses i 20 till 25 procent av fallen, [12] kan leda till glaukom, uveit, blödning i ögat, näthinneavlossning och blindhet. Lymfom i benmärgen orsakar anemi, lågt antal blodplättar och lågt antal vita blodkroppar.

Diagnos Redigera

Biopsi av drabbade lymfkörtlar eller organ bekräftar diagnosen, även om en nålspiration av en påverkad lymfkörtel kan öka misstanken om sjukdomen. Röntgen, ultraljud och benmärgsbiopsi avslöjar andra platser för cancern. Det finns nu en rad blodprover som kan användas för att hjälpa till vid diagnosen lymfom. Flödescytometri detekterar antikroppar kopplade till tumörcellens ytantigener i vätskeprover eller cellsuspensioner. [13] Polymeraskedjereaktion (PCR) för antigenreceptoromläggningar (PARR) identifierar cirkulerande tumörceller baserat på unika genetiska sekvenser. [14] Hundens lymfomblodprov (cLBT) mäter flera cirkulerande biomarkörer och använder en komplex algoritm för att diagnostisera lymfom. [15] Detta test använder proteinerna i akutfasen (C-reaktivt protein och Haptoglobin). I kombination med grundläggande kliniska symptom ger det vid differentialdiagnos känsligheten 83,5% och specificiteten 77%. [16] TK hundcancerpanelen är en indikator på allmän neoplastisk sjukdom. [17] Sjukdomsstadiet är viktigt för behandling och prognos. Vissa blodprov har också visat sig vara prognostiska.

Sjukdomsstadiet är viktigt för behandling och prognos.

  • Steg I - endast en lymfkörtel eller lymfoid vävnad i ett inblandat organ.
  • Steg II - lymfkörtlar i endast ett område av den inblandade kroppen.
  • Stadium III - generaliserad lymfkörtelpåverkan.
  • Steg IV - något av ovanstående med lever- eller mjältepåverkan.
  • Steg V - något av ovanstående med blod- eller benmärgspåverkan. [1]

Varje steg är uppdelat i antingen understadium a, de utan systemiska symtom eller delstadium b, de med systemiska symptom som feber, aptitlöshet, viktminskning och trötthet.

Behandling Redigera

På grund av den höga risken för återfall och problem som uppstår, är noggrann övervakning av hundar som genomgår kemoterapi viktig. Detsamma gäller för hundar som har gått in i remission och upphört med behandling. Övervakning av sjukdom och remission/recidiv utförs vanligtvis genom palpation av perifera lymfkörtlar. Denna procedur detekterar grova förändringar i perifera lymfkörtlar. Några av de blodprov som används för att diagnostisera lymfom erbjuder också större objektivitet och ger en tidigare varning om ett djur som kommer ur eftergift. [15]

Komplett botemedel är sällsynt med lymfom och behandling tenderar att vara palliativ, men långa remissionstider är möjliga med kemoterapi. Med effektiva protokoll är genomsnittliga första remissionstider 6 till 8 månader. Andra remissioner är kortare och svårare att uppnå. Genomsnittlig överlevnad är 9 till 12 månader. Den vanligaste behandlingen är en kombination av cyklofosfamid, vinkristin, prednison, L-asparaginas och doxorubicin. [1] [18] Andra kemoterapimedicin som klorambucil, lomustin (CCNU), cytosin arabinosid och mitoxantron används ibland vid behandling av lymfom själva eller som ersättning för andra läkemedel. I de flesta fall orsakar lämpliga behandlingsprotokoll få biverkningar, men antalet vita blodkroppar måste övervakas.

Allogena och autologa stamcellstransplantationer (som vanligtvis görs hos människor) har nyligen visat sig vara ett möjligt behandlingsalternativ för hundar. [19] Det mesta av grundforskningen om transplantationsbiologi genererades på hundar. Nuvarande härdningsfrekvens med stamcellsterapi hos hundar är ungefär det som uppnås hos människor, 40-50%.

När kostnaden är en faktor kan prednison som används ensamt förbättra symtomen dramatiskt, men det påverkar inte signifikant överlevnadsgraden. Den genomsnittliga överlevnadstiden för hundar som behandlats med prednison och obehandlade hundar är båda en till två månader. [1] Att använda enbart prednison kan göra att cancern blir resistent mot andra kemoterapimedel, så den bör endast användas om mer aggressiv behandling inte är ett alternativ.

Isotretinoin kan användas för att behandla kutant lymfom. [8]

Prognos Redigera

Obehandlade hundar har en genomsnittlig överlevnadstid på 60 dagar. [20] Lymfom med histologisk hög grad svarar generellt bättre på behandling men har kortare överlevnadstider än hundar med låggradigt lymfom. [6] Hundar med B-lymfocyttumörer har en längre överlevnadstid än T-lymfocyttumörer. [1] Mediastinal lymfom har en sämre prognos än andra typer, särskilt de med hyperkalcemi. [12] Kliniskt stadium och understadium har ett visst prognostiskt värde, med sämre prognos associerad med stadium V -sjukdomen och med understadium b (klinisk sjukdom vid tidpunkten för presentationen). [21]

Lymfom är den vanligaste malignitet som diagnostiseras hos katter. [22] Lymfom hos unga katter förekommer oftast efter infektion med felint leukemivirus (FeLV) eller i mindre grad felint immunbristvirus (FIV). Dessa katter tenderar att ha inblandning av lymfkörtlar, ryggrad eller mediastinum. Katter med FeLV löper 62 gånger större risk att utveckla lymfom, och katter med både FeLV och FIV löper 77 gånger större risk. [23] Yngre katter tenderar att ha T-celllymfom och äldre katter tenderar att ha B-celllymfom. [24] Äldre katter tenderar att ha gastrointestinala lymfom utan FeLV-infektion, [25] även om tester som är mer känsliga för lågnivå-FeLV-infektioner och replikationsdefekt FeLV har funnit att många av dessa katter tidigare har exponerats. [26] Samma former av lymfom som finns hos hundar förekommer även hos katter, men gastrointestinala är den vanligaste typen. Njurens lymfom är den vanligaste njurtumören hos katter, och lymfom är också den vanligaste hjärttumören. [1]

Klassificering Redigera

Gastrointestinal lymfom klassificeras i lågkvalitativ, medelhög och hög grad. Låggradiga typer inkluderar lymfocytiskt och småcelligt lymfom. Höggradiga typer inkluderar lymfoblastiskt, immunoblastiskt och storcelligt lymfom. Låggradigt lymfom finns bara i tunntarmen, medan höggradigt lymfom vanligtvis finns i magen. [27]

Symtom Redigera

Katter som utvecklar lymfom är mycket mer benägna att utveckla allvarligare symtom än hundar. Medan hundar ofta verkar friska initialt förutom svullna lymfkörtlar, är katter ofta fysiskt sjuka. Symtomen motsvarar nära platsen för lymfomet. De vanligaste platserna för matsmältningslymfom (gastrointestinala) lymfom är, i minskande frekvens, tunntarmen, magsäcken, korsningen av ileum, blindtarmen och tjocktarmen. Katter med matsmältningsformen av lymfom uppvisar ofta viktminskning, grov hårpäls, aptitlöshet, kräkningar och diarré, även om kräkningar och diarré ofta saknas som symtom. [28] Tumören kan också orsaka livshotande blockering av tarmen. Katter med mediastinal form har ofta andningssvårigheter och vätska i brösthålan. Om lymfom utvecklas i njuren kan katten få ökad vattenförbrukning och ökad urinering. Lymfom i njuren presenterar sig som bilateral njurförstoring och -svikt. Om lymfom ligger i näsan kan katten ha urladdning från näsan och svullnad i ansiktet. Hjärtlymfom orsakar hjärtsvikt, perikardial effusion och hjärtarytmier. Okulärt lymfom hos katter presenteras ofta som främre uveit (inflammation i ögats insida). [29] Katter som också är infekterade med FeLV har ofta bleka slemhinnor på grund av anemi. Anemi är ett vanligt problem hos alla katter med lymfom, men hyperkalcemi är sällsynt.

Diagnosen liknar hundar, förutom att katter ska testas för FeLV och FIV. Det är viktigt att skilja den matsmältningsformen av lymfom från inflammatorisk tarmsjukdom eftersom tecknen är så lika hos katter. En biopsi är nödvändig för att göra detta. [30] Ett sätt att skilja inflammatorisk tarmsjukdom från är att testa de infiltrerande lymfocyterna för deras monoklonala ursprung i lymfom. [31]

Behandling och prognos Redigera

Kemoterapi är grundpelaren i behandlingen av lymfom hos katter. De flesta läkemedel som används hos hundar används hos katter, men det vanligaste protokollet använder cyklofosfamid, vinkristin och prednison. [22] Gastrointestinal lymfom har också vanligtvis behandlats med en kombination av prednisolon och hög dos puls klorambucil med framgång. [27] Antalet vita blodkroppar måste övervakas. Remission och överlevnadstider är jämförbara med hundar. Lägre stadium lymfom har en bättre prognos. Multicentriskt lymfom har ett bättre svar på behandlingen än den gastrointestinala formen, men infektion med FeLV försämrar prognosen. [1]

Cirka 75% av katterna som behandlas med kemoterapi för lymfom går i remission. Tyvärr, efter en initial remission, upplever de flesta katter ett återfall, varefter de har en medianöverlevnad på 6 månader. Omkring en tredjedel av katterna som behandlas med kemoterapi kommer dock att överleva mer än 2 år efter diagnosen kan ett litet antal av dessa katter bli botade från sin sjukdom. Obehandlade dör de flesta katter med lymfom inom 4–6 veckor. De flesta katter tolererar sin kemoterapi väl och färre än 5 % har allvarliga biverkningar. Katter tappar inte pälsen av kemoterapi, även om det är möjligt att tappa morrhår. Andra biverkningar inkluderar lågt antal vita blodkroppar, kräkningar, aptitlöshet, diarré eller trötthet. Dessa kan normalt kontrolleras väl, och de flesta katter har en god livskvalitet under behandlingen. Om en katt återfaller efter att ha uppnått eftergift kan katten behandlas med olika kemoterapimedicin för att försöka få en andra remission. Chansen för en andra remission är mycket lägre än chansen att få en första, och den andra remissionen är ofta kortare än den första.

Lymfom är vanligt hos illrar och är den vanligaste cancerformen hos unga illrar. Det finns vissa bevis för att ett retrovirus kan spela en roll i utvecklingen av lymfom som hos katter. [32] De vanligaste drabbade vävnaderna är lymfkörtlar, mjälte, lever, tarm, mediastinum, benmärg, lunga och njure.

Hos unga illrar utvecklas sjukdomen snabbt. Det vanligaste symtomet är andningssvårigheter orsakade av förstoring av tymus. [33] Andra symptom inkluderar aptitlöshet, viktminskning, svaghet, depression och hosta. Det kan också maskera sig som en kronisk sjukdom såsom en övre luftvägsinfektion eller mag-tarmsjukdom. Hos äldre illrar är lymfom vanligtvis kroniskt och kan inte uppvisa några symptom på åratal. [34] Symtom som ses är desamma som hos unga illrar, plus splenomegali, bukmassor och perifer lymfkörtelförstoring.

Diagnosen ställs genom biopsi och röntgen. Det kan också finnas ett ökat antal lymfocyter. Behandlingen inkluderar operation för ensamma tumörer, mjältoperation (när mjälten är mycket stor) och kemoterapi. Det vanligaste protokollet använder prednison, vinkristin och cyklofosfamid. [35] Doxorubicin används i vissa fall. Kemoterapi hos relativt friska illrar tolereras mycket väl, men möjliga biverkningar inkluderar aptitlöshet, depression, svaghet, kräkningar och förlust av morrhår. Antalet vita blodkroppar måste övervakas. Prednison som används ensamt kan fungera mycket bra i veckor till månader, men det kan orsaka resistens mot andra kemoterapimedel. Alternativa behandlingar inkluderar vitamin C och Pau d'Arco (ett barkextrakt). [35]

Prognosen för lymfom hos illrar beror på deras hälsa och cancerens placering. Lymfom i mediastinum, mjälte, hud och perifera lymfkörtlar har den bästa prognosen, medan lymfom i tarmen, levern, bukens lymfkörtlar och benmärgen har sämst. [35]


Resultat

TCRB -transkriptsekvensering

Vi analyserade perifert blod från 50 djävlar, inklusive 32 DFTD-fria fångna djävlar vid 11 månader (N = 10), 2 år (N = 10) eller mer än 5 år (N = 12) i åldern och -2 eller 3-åriga vilda djävlar med (N = 7) eller utan (N = 8) DFTD dessutom, parade prover samlades in från tre djävlar före och efter fångst av DFTD (kompletterande tabell 1). TCRB partiella transkript bestående av ett partiellt V-segment, D, J och 5'-änden av C amplifierades och sekvenserades på ett Illumina Miseq System (NCBI SRA# SRP092288). Den slutliga datamängden omfattar totalt 12 517 846 kvalitetsfiltrerade sekvenser, med antalet sekvenser per prov mellan 64 822 och 480 643 (Fig. La, kompletterande tabell 1). Från dessa sekvenser identifierades 1 749 761 distinkta TCRB-transkript som representerar distinkta TCR-klonotyper genom gruppering med CD-HIT. I överensstämmelse med gener från människa och mus innehåller djävulens TRBV-segment en konserverad cysteinrest nära 3'-änden och TRBJ-segmenten innehåller en konserverad fenylalanin i 5'-delen, som används för att definiera början och slutet av CDR3 i TCRB-transkript 22 . Mer än 84% av djävulens CDR3 -sekvenser hade en längd mellan 30 och 42 bp (fig. 1b), liknande längdfördelningen hos människor 23. Det bör noteras att denna studie syftar till att jämföra TCR-mångfald mellan provgrupper på grund av den exceptionellt höga mångfalden av T-cellsrepertoaren, djupare sekvensering kommer att vara nödvändig för att helt avslöja mångfalden i djävlar.

Karakterisering av TCRB-sekvensdataset. a Antalet sekvenser per provtagna och vilda prover analyserades separat på grund av skillnaderna i sekvensdjup. Box-plot-element: mittlinje, medianboxgränser, första och tredje kvartils morrhår, minimi- och maxavståndspunkter, extremvärden. b Längdfördelning av CDR3-regionen

Tidig immunosenscens hos djävulen

Fånga djävlar användes för att studera mönstret av immunosenescens hos arten. Mångfalden av TCRB -repertoaren uppskattades med hjälp av Chao1 24, Shannon entropi 25 och Gini -koefficienten 26, som vanligtvis används i ekologiska studier, men kan också tillämpas på immunologiska data 17. En nyligen utvecklad metod, DivE, användes också, eftersom det har föreslagits att producera en mer exakt uppskattning än andra metoder för datamängder med relativt lågt sekvensdjup 27. För att ta hänsyn till skillnaderna i sekvensdjup bland prover, rarefangerades alla djävulprov i fångenskap (upprepad slumpmässig delprovtagning) till en gemensam storlek på 100 000 sekvenser, medan vilda prover rarifierades till 250 000 sekvenser per prov. De olika indexen gav konsekventa resultat (Fig. 2, Kompletterande Figur 1).

Jämförelse av TCRB -mångfald mellan tre åldersgrupper med djävlar i fångenskap. Mann–Whitney U-test statistik och sid-värden (inom parentes) visas ovanför varje panel. Box-plot-element: mittlinje, medianboxgränser, första och tredje kvartilhården, minsta och högsta intervall. a TCRB -klonotyprikedom uppskattad med hjälp av DivE. b Klonaliteten i TCR -repertoaren utifrån Gini -koefficienten. c Andel sekvenser som representerar offentliga klonotyper

Djävlar i åldern 11 månader hade den mest varierade TCRB -repertoaren och visade den högsta rikedom och jämnhet (fig. 2a, b). Jämfört med de unga djävlarna hade både 2-åriga och 5-åriga vuxna djävlar signifikant lägre nivåer av TCRB-diversitet (Fig. 2a, b), vilket visar en tydlig trend i nedgången i rikedom och ökning av klonalitet med åldern , även om ingen signifikant skillnad upptäcktes mellan 2-åriga och äldre djävlar i repertoarrikedom. Det relativa överflödet av offentliga klontyper (identiska klontyper som delas av flera individer, i motsats till privata klontyper som är unika för en individ) ökade också signifikant mellan unga och vuxna djävlar (Fig. 2c), vilket sannolikt berodde på minskad produktion av nya T-cellsklonotyper av tymus och ackumulering av klonal selektion orsakad av vanliga patogener som påverkar djävlar 28 .

Dessa observationer indikerar en tidig början av immunosenescens hos djävulen, vilket orsakar en stor nedgång i mångfalden i T-cellens repertoar före 2 års ålder. Vi undersökte detta ytterligare genom att undersöka unga djävlarnas thymus via datortomografi (CT) . Tymus är det enda organ som ansvarar för produktionen av naiva T-celler och nya klontyper, och spelar en nyckelroll för att generera den höga TCR-diversiteten under utveckling. Tymus är känd för att genomgå strukturella förändringar och krymper i total massa med 29 års ålder. Denna degenerationsprocess, känd som tymisk involution, representerar den mest drastiska anatomiska förändringen av immunsystemet i förhållande till åldrande. En manlig och en kvinnlig djävul skannades vid två tidpunkter: 8 månader och 10 månader gamla. CT-bilder avslöjade att tymus hos djävlar är belägen i den typiska däggdjurspositionen, dorsalt till bröstbenet, ventralt till de stora kärlen och luftstrupen och kraniet till hjärtat (fig. 3). En livmoderhalsförlängning indikeras också i CT -bilderna, vilket sträcker sig ett visst avstånd kraniellt längs luftstrupen.Baserat på uppskattning av tvärsnittsarean för den tjockaste delen av körteln, är förstoring av tymus hos djävlar sannolikt fullbordad före 8 månaders ålder, med marginella förändringar i storlek (0,3 % hos honan och −0,7 % hos kvinnan) man) som inträffade mellan de två studerade tidpunkterna (tabell 1). Tecken på involution kan ses i thymus vid 10 månaders ålder, med det yttre lagret av kortikalvävnad som börjar degenerera och visar störningar (Fig. 3 tvärsnitt).

Datortomografi av tymus (T) hos unga djävlar. Cyanlinjer indikerar placeringar av tvärsnitt där mätningar av tymus som visas i tabell 1 gjordes. Skalfältet under varje bild representerar 1,00 cm

DFTD-associerad förträngning av TCRB-mångfald

Analys av T-cellens repertoardiversitet hos vilda djävlar avslöjade en slående skillnad mellan DFTD-drabbade och opåverkade individer. Som visas i fig. 4 hade sjuka djävlar vid 2 eller 3 års ålder en T-cellsrepertoar som var betydligt mindre varierad än den för icke-DFTD-djur, med den genomsnittliga rikedomen som minskade med 40,4 och 25,2 % hos sjuka 2-åriga -gamla respektive 3-åriga djävlar jämfört med icke-DFTD-djävlar. Denna förlust av TCR-mångfald hos DFTD-drabbade djävlar kännetecknades av ett minskat antal distinkta TCRB-klonotyper och en minskad nivå av jämnhet, vilket är ett tecken på att T-cellrepertoarförträngning och klonal expansion sker i samband med DFTD. Vidare visade jämförelser av TCR-mångfald i tre djävlar före och efter fångst av DFTD ett konsekvent mönster där mångfalden sjönk till en nivå som är markant lägre än den som ses hos icke-DFTD-djävlar i samma ålder (fig. 4), vilket tyder på att en sådan förträngd TCR repertoaren var osannolikt en konsekvens av åldrande eller ett redan existerande tillstånd hos djävlarna innan de fångade DFTD.

Jämförelse av TCRB-mångfald mellan DFTD och icke-DFTD-djävlar. Mann–Whitney U-test statistik och sid-värden (inom parentes) visas ovanför varje panel. Färgade datapunkter representerar tre par av prover före och efter DFTD, med samma färg som indikerar samma djur. a TCRB -klonotyprikedom uppskattad med hjälp av DivE. b Klonalitet i TCR -repertoaren utifrån Gini -koefficienten

Ytterligare dissektion av data avslöjade en uttalad förändring i den relativa förekomsten av offentliga TCRB-klonotyper mellan icke-DFTD- och DFTD-djävlar, med T-cellsrepertoaren av sjuka djur som dominerades av offentliga klonotyper (Fig. 5a). Bland 85 632 identifierade offentliga klonotyper visade 4889 signifikant ökning av observerade frekvenser i DFTD -gruppen (Mann – Whitney U -test sid-värde & lt 0,05) och delades starkt över sjuka djävlar (Fig. 5b observerade frekvenser och nukleotidsekvenser av de 100 mest förekommande av dessa klonotyper som finns tillgängliga i kompletterande data 1–2). Av 451 detekterade V- och J-segmentkombinationer (kompletterande figur 2) hittades 183 i dessa 4889 klontyper, med de flesta av de använda V-segmenten tillhörande samma fylogenetiska kladd (Fig. 5c). Även om inget mönster observerades i CDR3 -sekvenser över dessa klonotyper, tycktes de ha en relativt lång CDR3 -domän (fig. 5d, e). Dessa resultat indikerar att den begränsade TCR-mångfalden i DFTD-djävlar till stor del orsakades av selektiv klonal expansion i T-cellrepertoaren, vilket resulterade i en stor del av delade klonotyper bland individer.

Expansion av offentliga klonotyper i DFTD-drabbade djävlar. a Prevalensen av offentliga klontyper ökade signifikant hos sjuka djävlar. Mann–Whitney U-test statistik och sid-värden (inom parentes) visas. Färgade datapunkter representerar tre par av prover före och efter DFTD, med samma färg som indikerar samma djur. b Observerade frekvenser av de 100 mest förekommande offentliga klontyperna som visade signifikant högre frekvenser (Mann–Whitney U test cutoff sid < 0,05) i DFTD-prover än i icke-DFTD-prover. c TRBV- och TRBJ -segmentanvändning bland utökade offentliga klonotyper. d Expanderade TCRB-sekvenser tenderar att ha en lång CDR3-domän jämfört med den genomsnittliga fördelningen av CDR3-längd över alla sekvenser (streckad linje). e Sekvenslogotyp som visar en hög variation inom CDR3-domänen i expanderade klontyper

Eftersom DFTD kan åtföljas av sekundära infektioner 30, utfördes ytterligare analys för att undersöka om den observerade DFTD-associerade klonala expansionen inom TCR-repertoaren kunde ha orsakats av svar på sekundära infektioner. Kvantitativ PCR utfördes för att bedöma den perifera blodnivån hos nio T-cellrelaterade markörer, transkriptionsfaktorer och cytokiner hos DFTD-drabbade djävlar i förhållande till den hos icke-DFTD-djävlar (fig. 6a). Cytokiner interferon gamma (kodat av IFNG), interleukin 4 (IL4) och interleukin 6 (IL6), som är centralt involverade i differentiering och robusta effektorsvar av olika delmängder av T-celler, såsom Th1, Th2 och Th17 31,32,33,34,35, visade alla minskade expressionsnivåer hos sjuka djävlar i jämförelse med baslinjeuttrycket i icke-DFTD-djävlar. Uttrycket av IFN-y och IL-4 var nära associerat med det av transkriptionsfaktorer T-bet (TBX21) och GATA-3 (GATA315 ), respektive, som också undertrycktes i DFTD-gruppen (Fig. 6b). Dessa mönster är oförenliga med ett cellulärt eller humoralt immunsvar mot en infektionssjukdom, vilket tyder på att den observerade nedgången i TCR-mångfald hos DFTD-drabbade djävlar var osannolikt resultatet av sekundära infektioner. Vi undersökte också möjligheten att regulatoriska T -celler orsakar immunsuppression genom att undersöka uttrycket för att transformera tillväxtfaktor beta 1 (TGFB1), interleukin 10 (IL10), gaffelhuvud P3 (FOXP3) och cytotoxiskt T-lymfocytprotein 4 (CTLA4), som alla är kända för att positivt korrelera med populationsstorleken för immunsuppressiva CD4+ CD25+ Treg -celler 36,37. Uttrycket av dessa gener nedreglerades också i DFTD-gruppen (fig. 6a), vilket tyder på att prevalensen av Treg-celler i det perifera blodet hos DFTD-drabbade djävlar inte höjdes utan undertrycktes.

Relativ kvantitativ PCR-analys av genuttryck i DFTD och icke-DFTD-djävlar. a Vik förändring i uttrycksnivån för nio T-cellmarkörer, transkriptionsfaktor eller cytokingener i DFTD-djävlar i jämförelse med icke-DFTD-djävlar (log-2-skala). Box-plot-element: mittlinje, medianboxgränser, första och tredje kvartilhården, minsta och högsta intervall. b Association mellan T-bet och IFN-y genuttryck, och mellan GATA-3 och IL-4 uttryck i vilda djävlar. Genuttryck normaliserades till två referensgener, GAPDH och GUSB. Relativt uttryck för GUSB normaliserat till GAPDH visas (i panelen a) som en kontroll för icke-differentierat uttryck mellan DFTD- och icke-DFTD-prover


Vad har förändrats?

Ökad betydelse av PET-skanningar

När fluorodeoxiglukos -PET (nedan kallat PET) -skanningar först introducerades i vården av patienter med lymfom, var det snabbt uppenbart att de hade stor potential att påverka vården. Men som ett citat tillskrivet Bear Bryant, den stora fotbollstränaren i Alabama, angående den stora potentialen hos en ung fotbollsspelare går, “Potential är vad de inte har gjort ännu. ” Vi har nu nått den punkten att PET skanningar har uppfyllt mycket av deras tidiga potential i vården av patienter med diffust stort B-celllymfom, och möjligheten finns att tillfällig PET-skanning ytterligare kan förändra hanteringen av patienter med denna sjukdom. PET -skanningar bör alltid göras med en kombinerad PET- och datortomografi (CT) -skanner för att maximera noggrannheten.

Diffust stora B-cellslymfom är ett av de mest konsekvent PET-ivriga lymfomen.39 Standardupptagsvärdet (SUV) är vanligtvis högt, med de flesta lymfom som har en SUVmax större än 10 och många som har en SUVmax större än 20. PET-skanningar förbättrar noggrannheten i iscensättningen, med så många som 20 % till 40 % av patienterna som får sitt stadium förändrat efter utförandet av en PET-skanning.40-43 Det kanske viktigaste bidraget från PET-skanningar till nuvarande hantering av patienter med diffust stort B-celllymfom dokumenterar fullständig remission. Det har blivit klart att PET-skanningar är mer exakta än CT-skanningar för att bevisa fullständig remission och att ett negativt PET-skanningsresultat har störst inverkan på att förutsäga progressionsfri och övergripande överlevnad. Resultatet av PET-skanning är en nyckelfaktor för att dokumentera fullständig remission, något som är särskilt användbart för patienter som har en restmassa på CT-skanning.49

Jag försöker få en PET-skanning utförd som en del av iscensättningen hos alla patienter med diffust stort B-celllymfom. Att uppnå ett negativt PET-skanningsresultat är det kriterium jag använder för att dokumentera fullständig remission. En borderline-positiv PET-skanning vid avslutad terapi betyder dock inte nödvändigtvis ihållande sjukdom. Hos patienter med lokaliserad sjukdom ges strålbehandling ofta i denna miljö. Hos patienter med spridd sjukdom är antingen att göra en biopsi eller vänta i 1 till 2 månader och upprepa skanningen för att se om resultaten har normaliserats ett rimligt tillvägagångssätt.

Ett av de nya ämnena vid tillämpning av PET-skanningar vid behandling av patienter med diffust stort B-celllymfom är användningen av tidiga eller tillfälliga skanningar för att förutsäga behandlingsresultat efter endast 1 till 3 behandlingscykler. Vissa studier, 50,51 men inte alla, 52,53 har funnit en dramatisk inverkan på eventuellt behandlingsresultat. Gruppen från Vancouver har rapporterat användningen av PET-skanningar efter 3 behandlingscykler med CHOP-R för patienter med lokaliserat diffust stort B-celllymfom. 54 Patienter med positivt skanningsresultat fick strålbehandling, medan de med negativt skanningsresultat fick ett mer cykel av CHOP-R. Med användning av detta tillvägagångssätt återföll endast 1 av 49 patienter som var PET –negativa (2-årig progressionsfri överlevnad, 97%), medan 3 av 16 patienter som hade ett positivt PET-skanningsresultat därefter återkom (2-årig progression) -fri överlevnad, 82 %).

För närvarande använder jag inte PET -skanningar efter 2 eller 3 behandlingscykler för att styra behandlingen. Det är dock möjligt att detta kommer att bli standardbehandlingsmetoden i framtiden.

Även om övervaknings-PET-skanningar hos patienter med diffust storcellslymfom i remission inte är specifika och inte bör utföras rutinmässigt, kan PET-skanningar vara extremt användbara för att identifiera det bästa stället för biopsi hos patienter där återfall misstänks. Tyvärr kommer många försäkringsbolag inte att godkänna en PET-skanning i den här inställningen.

Patienter med hjärtsjukdom

Patienter med kronisk hjärtsvikt som utvecklar diffust stort B-cellslymfom uppvisar ett svårt problem. Doxorubicin, det mest aktiva traditionella kemoterapeutiska medlet vid diffust stort B-celllymfom, är förknippat med en betydande risk för försämring av hjärtsvikt, och de flesta läkare tror att det skulle vara kontraindicerat. Ett antal tillvägagångssätt har föreslagits för att behandla dessa patienter. Dessa inkluderar radering av doxorubicin från CHOP-R, substitution av mitoxantron med doxorubicin, substituering av liposominkapslad doxorubicin, 55 av att ersätta doxorubicin med etoposid, användning av bendamustin-R, 56 och doxorubicin av procarbazin.2

Det tillvägagångssätt som jag har anammat rapporterades nyligen av Vancouver-gruppen.57 De beskrev 81 patienter som antingen hade hjärtkontraindikationer för användning av doxorubicin eller som tidigare fått ett antracyklin för en annan sjukdom. Dessa patienter matchades 2: 1 till tidigare behandlade patienter utan kontraindikationer mot doxorubicin och som fick CHOP-R. De patienter som inte kunde ta doxorubicin fick istället etoposid, 50 mg/m 2 på dag 1 och 100 mg/m 2 på dag 2 och dag 3. Den 5-åriga friheten från progression var 62% i CHOP-R patienter och 57 % hos patienterna som fick etoposid. Den övergripande överlevnadsgraden gynnade CHOP-R (64% mot 49%). 57 Jag tror att detta är ett rimligt tillvägagångssätt för patienter där doxorubicin är kontraindicerat.

Erkännande av distinkta subtyper som kan eller som kräver särskilda behandlingsmetoder

2008 års version av Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering av lymfoida maligniteter känner igen många undertyper av diffust stort B-celllymfom.58 Som visas i tabell 2 inkluderar dessa morfologiskt, immunologiskt, genetiskt och kliniskt definierade varianter utöver några få diverse kategorier. Dessutom finns det tumörer som finns i gränssnittet mellan diffust stort B-celllymfom och Burkitt-lymfom och mellan mediastinumt stort B-celllymfom och Hodgkin-lymfom, andra sällsynta kliniska presentationer som leukemiskt diffust stort B-celllymfom, dubbelhit diffusa stora B-celllymfom, och de med en mycket hög proliferativ hastighet — ofta med en MITT C translokation. När vi blir mer sofistikerade på att dela upp patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom, verkar det rimligt att misstänka att biologiskt unika enheter kan identifieras som skulle kräva speciella behandlingsmetoder. Det blir allt tydligare att så är fallet. Jag kommer här att behandla de grupper där jag anser att modifiering av det terapeutiska tillvägagångssättet är lämpligt (tabell 3).

TABELL 2

Diffust stort B-cellslymfom i New World Health Organization Classification

  • • Centroblastic
  • • Immunoblastisk
  • • Anaplast
  • • Plasmablastisk
  • • T-cellrik
  • • ALK-positiv
  • • CD5-positiv
  • • GCB
  • • Icke-GCB
  • • Primär CNS
  • • Primär kutan, bentyp
  • • Mediastinal
  • • Intravaskulär
  • • Primär utgjutning
  • • EBV-positiv hos äldre
  • • Med kronisk inflammation
  • • Lymfomatoid granulomatos
  • • I HHV-8-associerad Castleman-sjukdom

ALK = anaplastiskt lymfomkinas CNS = centrala nervsystemet EBV = Epstein-Barr-virus GCB = germinal centrum B-cell HHV-8 = humant herpesvirus 8.

TABELL 3

Diffusa stora B-celllymfomvarianter och relaterade sjukdomar som kräver särskilda behandlingsmetoder

Specialbehandlingsmetoder
Morfologiska varianter
 PlasmablastVanligtvis CD20-negativt, så rituximab är inte användbart
਍LBCL som härrör från lymfomatoid granulomatosisIbland återfaller det som låggradig lymfomatoid granulomatos och kan behandlas med interferon eller rituximab
Specifika platser för engagemang
 TestFrekventa CNS-metastaser och återfall i den motsatta testikeln kräver CNS-profylax och scrotal bestrålning
਌NSHar inte nytta av CHOP-R och kräver högdos intravenös metotrexat-baserad regim
 SkinMåste skilja mellan kutant DLBCL, bentyp, som kräver systemisk behandling såsom CHOP-R, och andra tumörer (benämnt kutant follikelcentercellslymfom) som endast behöver lokal behandling
Mycket proliferativa varianter
 Lymfom med funktioner mellan DLBCL och Burkitt lymfomHar en hög felfrekvens med CHOP-R och behandlas bäst med Burkitt-behandlingar (t.ex. EPOCH-R, CODOX-M/IVAC)
਍obbelt träffat lymfom (MITT C och BCL-2)
 MITT C-positiv
Annan subtyp
  Mediastinal gråzonlymfomDen bästa behandlingen är osäker. Den vanligaste behandlingen är CHOP-R följt av strålbehandling

CNS = centrala nervsystemet DLBCL = diffust stort B-celllymfom.

Morfologiska varianter som kräver modifiering av behandlingen

Plasmablastiskt lymfom är en diffus spridning av stora celler som liknar immunoblaster men har immunofenotyp av plasmaceller.59 Det kan inträffa de novo eller som en transformation av andra plasmacellneoplasmer, inklusive multipelt myelom. Detta lymfom var ursprungligen tänkt att ses främst hos individer som är positiva för det humana immunbristviruset (HIV), med presentation som involverade munhålan. Emellertid är det nu klart att detta lymfom också kan uppstå hos patienter som inte är infekterade med HIV och som har andra, men övervägande extranodala, uppträdande ställen. I en serie plasmablastiska lymfom hos HIV-negativa patienter uppvisade 89% extranodalt engagemang, även om endast 21% hade inblandning av munhålan.60 Den överväldigande majoriteten av patienterna med plasmablastiskt lymfom kommer att ha tumörer som är CD20-negativa. Terapi med rituximab kommer inte att gynna dessa patienter, och det ska inte användas om inte patienten har ett av de sällsynta plasmablastiska lymfomen som är CD20-positiva. Behandling med behandlingar som CHOP har vanligtvis gett fullständiga svarsfrekvenser på mindre än 50% och en medianöverlevnad på 1 år eller mindre. Det är möjligt att kombination av läkemedel som bortezomib med CHOP, eller att utföra autotransplantationer i remission för de patienter som uppnår en fullständig remission, kan förbättra behandlingsresultatet.

Lymfomatoid granulomatosis är ett Epstein-Barr-virus med positiv B-cellslymfoproliferativ störning som vanligtvis uppstår hos patienter utan anamnes på immunbrist. Tillståndet är en progressiv immunsjukdom som involverar lungan och andra organ som CNS, hud, lever och njure. Sjukdomen är en angiocentrisk och angiodestruktiv process som är känd för att utvecklas till diffust stort B-celllymfom i vissa fall.61 Själv lymfomatoid granulomatos graderas på en skala från 1 till 3 baserat på omfattningen av Epstein-Barr-virus och#x02013 positiva B-celler och nivån på nekros. Grad 3 lymfomatoid granulomatosis är ofta monoklonal och utvecklas ofta till, och beter sig som, diffust storcelligt B-cellslymfom. Patienter med låggradig lymfomatoid granulomatos kan hanteras effektivt med interferon eller rituximab, och vissa patienter kan ha varaktiga svar.62 Patienter med höggradiga lesioner och de som har transformerats till diffusa storcelliga B-cellslymfom bör dock behandlas med regimer känd för att vara effektivt vid diffust stort B-celllymfom, såsom CHOP-R. Utredare vid US National Cancer Institute har använt EPOCH-R för patienter med högkvalitativ eller transformerad lymfomatoid granulomatos och för patienter med låggradig sjukdom där interferonbehandling misslyckades och har funnit en hög överlevnad överlag. Mitt tillvägagångssätt är att behandla patienter vars sjukdom förvandlas till diffust stort B-celllymfom med CHOP-R, och jag har behandlat patienter med lägre grad av sjukdom med rituximab. Det är viktigt att inse att vissa patienter som uppträder med diffust stort B-celllymfom som uppstår vid lymfomatoid granulomatos och uppnår remission kommer att återfalla med lägre grad lymfomatoid granulomatos. Jag har en sådan patient som genomgick räddningsbehandling med rituximab och har haft en varaktig remission.

Specifika anatomiska platser som kräver modifiering av behandlingen

Diffust storcelligt B-cellslymfom som presenterar sig som en hjärntumör, med eller utan meningeal eller okulär involvering, ses i allt högre grad hos HIV-negativa patienter. Terapi med CHOP-R eller med primär strålbehandling har ett dåligt resultat, med en medianöverlevnad på mindre än 1 år.Det är nu tydligt att behandlingsregimer som inkluderar högdos metotrexat plus eller minus högdos cytarabin plus eller minus konsoliderande strålbehandling kan uppnå långvarig, sjukdomsfri överlevnad hos 30 % till 50 % av patienterna, med de bästa resultaten hos yngre patienter.63 Vårt team försöker undvika strålbehandling i den primära behandlingsplanen för att minska risken för utveckling av demens hos långtidsöverlevande. Detta är ett särskilt allvarligt problem hos patienter som behandlas efter 60 års ålder. Men hos patienter där primära kemoterapiregimer misslyckas ger strålbehandling ett viktigt palliativt alternativ

Diffust storcelligt B-cellslymfom är den vanligaste testikeltumören hos män äldre än 60 år. Det har varit känt sedan en tid tillbaka att detta lymfom följer ett atypiskt kliniskt förlopp. Sen återfall (dvs efter ϥ års remission) ses ofta. Patienter har ofta återkommande sjukdom i motsatt testikel om de inte får skrotal strålbehandling och CNS-metastaser (dvs ibland parenkymmassor) förekommer ofta.65 En ny klinisk prövning utförd av International Extranodal Lymphoma Study Group behandlade patienter med CHOP-R plus intratekalt metotrexat och scrotal strålbehandling.65-67 De 53 behandlade patienterna hade en fullständig svarsfrekvens på 98%, 5-års progressionsfri överlevnad på 74%och 5-årig överlevnad på 85%. Den 5-åriga risken för återfall i den kontralaterala testikeln var 0%, och den 5-åriga risken för CNS-återfall var 6%. Naturligtvis förblir dessa patienter i riskzonen för sent återfall. För närvarande tror jag att detta är den bästa behandlingsmetoden för patienter med primärt testikellymfom och den som jag erbjuder mina patienter.

Patienter med kutana B-celllymfom som diagnostiseras med diffust stort B-celllymfom kan passa in i 1 av 2 kategorier. Primärt kutant diffust storcelligt B-cellslymfom, bentyp, uppträder vanligtvis på underbenen hos äldre kvinnor.68 Min erfarenhet har varit att dessa tumörer har ett aggressivt förlopp och de flesta patienter uppnår inte en varaktig remission med regimer som CHOP-R . Jag har sett andra patienter med kutant B-cellslymfom, ofta i hårbotten och ofta hos yngre patienter, diagnostiserat som diffust stort B-cellslymfom. Dessa tumörer hör sannolikt till WHO-kategorin primärt kutant follikelcentrumcellslymfom.69 Dessa patienter har en tumör som bäst behandlas med excision eller strålbehandling inom involverat fält och kräver ingen systemisk terapi. Eftersom behandlingen och prognosen varierar så mycket är det viktigt att göra allt för att skilja mellan dessa två enheter.

Intravaskulärt och leukemiskt diffust stort B-celllymfom representerar 2 andra varianter. Båda är sällsynta presentationer av diffust stort B-celllymfom. Endast det intravaskulära stora B-cellslymfomet har en kategori i WHO-klassificeringen.70 Patienter med intravaskulärt diffust storcellslymfom uppvisar ofta diagnostiska dilemman. Tumörerna växer i samband med endotelceller och kan störa funktionen hos alla involverade organ. Patienter som sannolikt kommer att ses i USA uppvisar ofta CNS eller kutana manifestationer. Den sista patienten jag såg fick dock leversvikt. I avsaknad av en hög grad av misstanke kan dessa patienter inte diagnostiseras förrän vid obduktion. Faktum är att de ofta är föremål för klinikpatologiska konferenser. Det finns också en asiatisk variant som vanligtvis uppvisar hepatosplenomegali, pancytopeni och hemofagocytiskt syndrom.

Patienter med intravaskulärt diffust storcelligt B-cellslymfom svarar vanligtvis på CHOP-R eller liknande kurer och kan överleva på lång sikt sjukdomsfri om de uppnår en fullständig remission.71,72 Profylax från centrala nervsystemet bör övervägas, och jag har erbjöd transplantation i fullständig remission till vissa patienter med denna typ av diffust stort B-celllymfom.

Patienter med diffust stort B-celllymfom som uppvisar leukemi (dvs. cirkulerar stora lymfomceller) har antagits ha en fruktansvärd prognos. En ny serie patienter som behandlats vid Emory University och University of Nebraska visade emellertid att dessa patienter kan uppnå fullständig remission när de behandlas med rituximab-innehållande behandlingar och att dessa remissioner kan vara varaktiga.73

Mycket proliferativa varianter av diffust stort B-cellslymfom

Ett antal undergrupper av diffust stort B-celllymfom passar under denna rubrik. Dessa inkluderar lymfom vid gränssnittet mellan diffust stort B-celllymfom och Burkitt lymfom, 74 dubbelhittade lymfom (för våra ändamål de med MITT C omorganisation och BCL2 omorganisation), diffusa stora B-celllymfom som överuttrycker MITT C, och de som har Ki-67-uttryck på mer än 90 % men passar inte in i någon av de andra undergrupperna. Det finns en betydande överlappning bland dessa grupper. Till exempel är cirka 25 % till 75 % av tumörer som identifierats som i gränsytan mellan diffust storcelligt B-cellslymfom och Burkitt lymfom dubbelt drabbade lymfom.58,75 Det är oklart hur många av de rapporterade fallen av MITT C-överuttryckande diffusa stora B-celllymfom kan faktiskt ha varit dubbelslagna lymfom.

Det förefaller tydligt att, när de behandlas med CHOP-R–liknande regimer, har patienter med dubbelt diffust stort B-cellslymfom en mycket dålig prognos, med rapporterad överlevnad som sträcker sig från 4 till 25 månader och den sämsta överlevnaden i den största serien .75 Patienter med dessa lymfom har vanligtvis dåliga prognostiska egenskaper, inklusive avancerat stadium, förhöjda laktatdehydrogenasnivåer, benmärgspositivitet, flera extranodala platser och CNS-engagemang.76 Det är mindre tydligt att patienter vars diffusa stora B-celllymfom överuttrycker MITT C men är inte dubbelslagslymfom har en sämre prognos. 77,78 Vår erfarenhet har varit att dessa patienter klarar sig bättre än de med dubbla träffdiffus stora B-celllymfom, även om vi i allmänhet behandlar dessa patienter med mer intensiva behandlingar. Patienter med lymfom som ligger mellan diffust stort B-celllymfom och Burkitt lymfom har rapporterats ha ett sämre utfall än de med typiskt diffust stort B-celllymfom, men dessa patienter har ofta negativa genetiska avvikelser, inklusive dubbla träffar.79 av andra80 och oss själva har dessa patienter klarat sig bättre när kurer som vanligtvis används för Burkitt-lymfom använts.

Mitt tillvägagångssätt för patienter med dubbelhittade lymfom, tumörer som identifieras som gränssnittet mellan diffus stor B-cell och Burkitt lymfom och tumörer som är MITT C-positiv är att använda EPOCH-R. Infusionsregimen har visat sig ha en hög botningshastighet hos patienter med Burkitt lymfom81 och vara minst lika effektiv som CHOP-R hos patienter med typiskt diffust storcelligt B-cellslymfom. Jag överväger att utföra en autotransplantation vid första remission, särskilt hos patienter med dubbla slaglymfom.

Mediastinal gråzon lymfom

Dessa lymfom ligger i gränssnittet mellan mediastinumt diffust stort B-celllymfom och klassiskt Hodgkin-lymfom. De uppvisar både morfologiska och immunofenotypiska egenskaper som vanligtvis återfinns i nodulärt skleroserande Hodgkin-lymfom och mediastinumt stort B-celllymfom.58 En ny rapport föreslog att dessa lymfom kan vara distinkta biologiska enheter med ett unikt genuttrycksmönster.82 Patienter med mediastinal gråzonlymfom har behandlats oftast med regimer som är aktiva vid diffust stort B-celllymfom. Intressant nog föreslog en ny rapport från utredare vid National Cancer Institute att patienter med mediastinal gråzonlymfom hade ett mycket sämre utfall när de behandlades med EPOCH-R än liknande patienter med typiskt mediastinum stort B-celllymfom.83 Min inställning till dessa patienter har varit att behandla dem med CHOP-R följt av mediastinal strålbehandling. Denna behandling kan vara botande. Huruvida dessa patienter skulle behandlas bättre med Hodgkins lymfom och liknande x -behandlingar, få autotransplantationer som en del av sin primära terapi, 84 eller om de har helt olika behandlingsmetoder måste lösas.

Andra undertyper av diffust stort B-cellslymfom som snart kan behandlas annorlunda

Vi har under en tid vetat att patienter med den aktiverade B-cell (ABC) genetiska subtypen av diffust stort B-celllymfom har ett sämre resultat än de med B-cellundertypen i det centrala centrumet. 85,86 tumörer med ABC-genuttrycket mönster konsekvent överuttrycker NF-㮫-vägen. En ny rapport från National Cancer Institute använde proteashämmaren bortezomib, som hämmar NF-㮫-vägen, i kombination med EPOCH-R hos patienter med återfallande eller eldfast diffust stort B-celllymfom.87 Utredarna fann ett förbättrat svar frekvens och total överlevnad hos patienter med ABC-subtypen. Detta leder till prospektiva prövningar av bortezomib-innehållande kombinationskemoterapiregimer hos patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom av ABC-typ.88 Om resultaten är positiva kan detta leda till en förändring av praxis.

En delmängd av patienter med diffust stort B-celllymfom överuttrycker proteinet CD30, som vanligtvis finns i anaplastiskt storcellslymfom, om än vid en lägre koncentration än vad som ses vid anaplastiskt storcellslymfom. Dessutom har en delmängd av patienter med diffust stort B-celllymfom överuttrycker det proteinanaplastiska lymfomkinaset (ALK). 89,90 Brentuximab vedotin har visat sig vara mycket aktivt i CD30-uttryckande tumörer, och ALK-hämmaren crizotinib har visat att vara aktiv vid ALK-uttryckande T-cellslymfom och lungcancer.91,92 Om försöken är positiva kan brentuximab vedotin och crizotinib ändra praxis för patienter med CD30-positiva och ALK-positiva diffusa storcelliga B-cellslymfom.


Immunsystemets primära funktion är att upptäcka och eliminera eventuella onormala celler i kroppen. För att upptäcka dessa onormala celler letar immunceller som kallas "mördarceller" efter förändringar i peptiderna som finns på ytan av alla celler. I friska celler står dessa peptider för normala proteiner gjorda inuti cellen. Men om nya peptider hittas, tar mördarcellerna det som bevis på abnormitet, såsom en virusinfektion eller cancer, och de förstör de onormala cellerna för att begränsa spridningen av en infektion eller tillväxten av en cancer. Så varför misslyckas mördarcellerna med att förhindra tillväxt av vissa tumörer i första hand?

Tanken att immunsystemet kan innehålla tillväxt av tumörer har varit kontroversiell i många decennier (Burnet, 1967 Hellström et al., 1968). Den senaste tidens framgångar med immunterapi - som framhölls när Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018 tilldelades James Allison och Tasuku Honjo - har dock dramatiskt förbättrat utsikterna för cancerbehandling. Många, men inte alla, patienter med tidigare obotliga cancerformer har effektivt botats genom immunterapi.

Att göra ytterligare förbättringar, för att hjälpa patienter som inte svarar på immunterapi för närvarande, kommer att kräva en bättre förståelse för hur kroppen reglerar svaret från mördarceller på cancer. Detta är särskilt viktigt under de tidiga stadierna av cancer när det finns relativt få onormala celler. Nu, i eLife, rapporterar David Scheinberg och kollegor vid Weill Cornell Medicine och Memorial Sloan Kettering Cancer Center – inklusive Ron Gejman och Aaron Chang som gemensamma första författare – resultaten av studier där en elegant ny experimentplattform kallad PresentER användes för att studera svar från mördarceller på tusentals olika peptider hos möss (Gejman et al., 2018).

Cancerceller injicerades i immunkompetenta möss och fick växa i flera veckor. Vissa cancerceller upptäcktes och förstördes av immunsystemet, medan andra inte lyckades elimineras och växte till tumörer. När Gejman et al. analyserade cellerna i dessa tumörer fann de till sin förvåning att närvaron av en viss peptid i allmänhet inte resulterade i upptäckt och avstötning: detta gällde även för immunogena peptider (det vill säga för peptider som är kända för att framkalla en starkt svar från immunsystemet). Tumörerna som utvecklades tenderade snarare att innehålla celler som uttrycker ett brett spektrum av olika immunogena peptider. Detta tyder på att immunsystemet endast kan upptäcka och stöta bort en tumör när en viss del av cellerna i tumören uppvisar samma immunogena peptid. Detta beteende är särskilt intressant eftersom det liknar det som ses hos humana cancerpatienter som inte har nytta av immunterapi (McGranahan et al., 2016).

Varför misslyckas immunsystemet med att stöta bort cancerceller som uppvisar en heterogen blandning av peptider? För att utforska denna fråga Gejman et al. injicerade möss med blandningar av cancerceller där några av cellerna uppvisade immunogen peptid, medan resten visade icke-immunogena peptider. När andelen celler med immunogena peptider var låg, eliminerades inte cellerna (Figur 1). Dessutom varierade den minsta fraktion som krävdes för att generera ett effektivt immunsvar mellan olika peptider, vilket tyder på att vissa ännu okända egenskaper hos peptiderna var viktiga.

Schematisk illustration av immunsvaret mot cancer.

(a) Gejman et al. fann att en cancer som innehåller en stor del av immunogena tumörceller av samma typ (visas i grönt) effektivt kan avvisas av musens immunsystem (vänster), medan en cancer som innehåller en liten del av immunogena tumörceller kommer att inte avvisas (höger). (b) En cancer som innehåller en stor del av immunogena tumörceller av olika typer (visade i olika färger) kommer dock inte att avvisas. Detta beteende observerat av Gejman et al. hos möss liknar den som ses hos människor som inte svarar på immunterapi (McGranahan et al., 2016).

Verket av Gejman et al. fastslår att peptid -heterogenitet i cancerceller har en inverkan på upptäckten av cancer och även på responsen på immunterapi. Den belyser också påverkan av fraktionen av de immunogena cellerna i en given cancer, en faktor som till stor del har underskattats hittills, och behovet av en bättre förståelse av immunogena peptiders roll för att generera ett effektivt immunsvar mot cancer . Och sist, men inte minst, visar detta senaste arbete potentialen hos PresentER-metoden för att användas i storskaliga screeningsstudier av potentiellt immunogena peptider.


Immuno-onkologi XchangeÖstkusten 202125 och 27 maj

Välkommen till hubXchanges virtuella East Coast Immuno-Oncology Xchange 2021, som samlar chefer från läkemedel och bioteknik för att ta itu med och hitta lösningar på de nyckelproblem som ställs inför i utvecklingen av immunonkologiska terapier.
Diskussionsämnen kommer att omfatta Immunbiomarkörer & amp; translationell forskning, preklinisk forskning, klinisk utveckling, cellterapier och nästa generations terapier.
Dra nytta av detta unika mycket interaktiva mötesformat utformat för maximalt engagemang, samarbete och nätverk med dina kamrater.

Immunbiomarkörer och translationell forskning

  • Utforskar TME: s dynamiska karaktär
  • Behovet av ny upptäckt och utveckling av biomarkörer
  • Utnyttja förmågan att härleda mer meningsfull information från värdefulla vävnadsprover
  • Nya strategier för avancerad bildanalys

Vice President, Digital Health Strategies
Ultimat

Florian Leiss är VP Digital Health Strategies på Ultivue. Han ansvarar för digitala och datadrivna erbjudanden och bildanalys. Florian har arbetat i mer än 10 år inom mjukvaruutveckling för hälso- och sjukvård för att göra AI-driven CDx i onkologi till verklighet, för att stödja radiologer med rutinmässig rapportering eller för att ge patologer hjälp med bildanalys på AstraZeneca, Smart Reporting och Definiens. Han har doktorer i neurovetenskap och filosofi.

  • Få prekliniska modeller tillgängliga för att testa prediktiva biomarkörhypoteser tidigt under upptäckten av läkemedel
  • Standard är ofta att använda själva målet som den bästa prediktiva biomarkören, är det det bästa valet?
  • Måluttrycksfrekvens kan härledas från flera källor, men det finns ingen tydlig koppling mellan måluttryck och potential för svar
  • Det krävs fortfarande omfattande klinisk erfarenhet för att identifiera de bästa prediktiva biomarkörerna och deras lämpliga avgränsningar

Senior Director, Global Head, Clinical Biomarker Strategy
EMD Serono

Isabelle har lång erfarenhet och expertis inom IO-läkemedelsupptäckt och utveckling med nuvarande fokus på kliniska biomarkörer och följeslagardiagnostik. Isabelle var ansvarig för utvecklingen av småmolekylära IO-pipeline vid Bristol Myers Squibb 2014/2015. Hon har sedan dess gått med i EMD Serono som global chef för klinisk biomarkörstrategi där hon leder ett team som stöder IO-, onkologi- och immunologi -produkter på gång. Hon har också lett den kliniska biomarkören och patientvalstrategin och är medförfattare på flera publikationer för en bi-funktionell IO-molekyl, bintrafusp alfa, under utveckling vid EMD Serono.

  • Hur optimerar vi klinisk studiedesign i ett tidigt skede för explorativ utveckling av biomarkörer?
  • Hur utnyttjar vi perifera immunkomponenter (autoantikroppar, exosomer, T-cellmarkörer, etc.) för att förstå tumörimmunmikromiljön?
  • Nuvarande diagnoskriterier för cancerimmunterapi identifierar inte korrekt ämnen som sannolikt kommer att svara. Hur använder vi det som finns tillgängligt för att utveckla rationella kombinationsterapier med andra immunterapier eller kemoterapier?

Direktör, translationell biologi
Makrogenik

Patrick Kaminker är en industriforskare som tog sin examen i farmakologi från University of Kentucky. Efter att ha fokuserat sina postdoktorala studier på skärningspunkten mellan telomerer med åldrande och cancer i Dr. Judy Campisis labb vid Lawrence Berkeley National Labs gick han med i Buck Institute for Age Research. Dr Kaminker tillbringade sedan flera år på Celera och Human Genome Sciences i jakten på nya riktade cancerterapier. Han intresserade sig för translationell forskning medan han var på Human Genome Sciences medan han letade efter biomarkörer associerade med TRAIL-agonister och hur en viss befolkning hade visat hållbar antitumöraktivitet i samband med vissa immunsignaturer. Sedan dess har han varit fokuserad på de translationella aspekterna av flera klasser av terapier inklusive: epigenetiska modifierare, antikroppsläkemedelskonjugat och nyligen cancerimmunterapier och driver för närvarande translationsgruppen vid Macrogenics.

Behovet av att bättre förstå tumörmikromiljön (TME) dikterar karakteriseringen av de involverade celltyperna, de roller de spelar och hur de svarar på behandling. För att utveckla bättre cancerimmunterapier erbjuder in vitro primära immuncellbioanalyser en tidig bedömning av deras effekter på de olika aktörerna i TME.
Cytotoxiska celler är viktiga aktörer i antitumörimmunsvaret. CD8+ T -celler, även kända som cytotoxiska T -lymfocyter, känner igen och dödar celler som presenterar antigener bundna till MHC klass I -molekyler, såsom neoantigen som finns på tumörcellerna.
Aktivering av CD8+ T-celler kräver minst två signaler från antigenpresenterande celler: bindning av deras T-cellsreceptor (TCR) till den lämpliga peptiden som presenteras på MHC I och samstimulering genom B7-bindning till CD28.Emellertid utvecklade tumörmiljön olika mekanismer för att minska denna immuncellsdödning, såsom kontrollpunktshämmare. I så fall kommer immunsystemet att dämpas. En andra typ av cytotoxiska celler, som kallas naturliga mördarceller, är en medfödd immuncellstyp som spelar en viktig roll i anti-cancer immunitet. NK-celler riktar sig mot celler som saknar MHC I-uttryck, inklusive cancerceller som har förlorat uttrycket av MHC I. NK-celler inducerar apoptos i cancerceller via frisättning av perforin och granzymer från granuler, som CD8+ T-celler. Men även här kan NK -celler brytas ned av tumörcellerna, särskilt genom PD1/PDL1 -interaktionen.
Att öka deras effekt som en terapeutisk strategi har gjort utvecklingen av nya läkemedel som förbättrar deras antitumörrespons en prioritet. Dessa nya läkemedel kan ha flera former. Den antikroppsberoende cellmedierade cytotoxiciteten (ADCC) -aktiviteten hos IgG1-isotyperna är en av de mekanismer som kan appliceras med immunglobulinbaserade terapier. Ett annat sätt att öka dödandet av cancerceller är att rikta in tumörantigener uttryckta av dessa celler med hjälp av till exempel bispecifika molekyler som kommer att förstärka T -cellaktiveringen på andra sidan.
Med hjälp av primära immunceller utvecklades in vitro bioanalyser för att bättre screena den potentiella effekten av nya terapier på immuncelldödande aktivitet. Deras förmåga att öka eller inducera en cytotoxisk aktivitet och underlätta antitumörimmunsvaret kan som ett resultat utvärderas tidigt i läkemedelsutvecklingsprocessen.

Användning av olika genomtekniker, inklusive NGS, för att identifiera och karakterisera biomarkörer är beroende av en effektiv extraktion av nukleinsyra från biologiska prover. Dåliga eller ineffektiva extraktioner från sällsynta eller begränsade prover, såsom tumörbiopsier eller små cellpopulationer, kan förbjuda antalet eller typer av analyser som kan utföras på varje prov, och därför begränsa den information som erhålls från varje prov. De flesta konventionella tekniker för extraktion och rening av nukleinsyra för genomics analyser bygger på principen om fastfasextraktion, ett ineffektivt flerstegs arbetsflöde som medför risk för nukleinsyraförlust eller skada i flera steg.

Ionic® Purification System möjliggör ett enkelt, automatiserat arbetsflöde för att extrahera och rena nukleinsyror med dramatiskt ökad avkastning och kvalitet från ett brett spektrum av provtyper, inklusive formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) vävnader och lågt antal odlade eller sorterade celler . Nukleinsyror isoleras i sin naturliga, naturliga form med hjälp av företagets kärnisotakoforesteknik. Eftersom isolering sker utan bindning och avlägsnande av nukleinsyra från en fast yta minimeras nukleinsyraförlust och fragmentering och rensningsinducerad förspänning elimineras.

  • Hur bedömer vi svaret på en IO -behandling inom en patient? Vad är den bästa tiden? Vilka vävnader är bäst att bedöma?
  • Hur förstår vi hur ett IO -läkemedel fungerar och vilka patienter som skulle ha störst nytta av detta läkemedel?
  • Hur kan vi visa att ett IO -läkemedel skiljer sig från SOC och andra IO -läkemedel för att säkerställa maximal effekt för patienter?
  • Hur kan vi testa och bekräfta IO-läkemedels verkningsmekanismer innan vi går in på kliniken när modellerna är utmanande?

Chef, Immuno-Onkologi Biologi & Översättning
Takeda Onkologi


Titta på videon: Болит ШЕЯ, плечо или голова? Две точки - Здоровье с Му Юйчунем (December 2022).