Information

Kvantifiera den genetiska grunden för komplexa sjukdomar

Kvantifiera den genetiska grunden för komplexa sjukdomar


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

I allmänhet finns det två typer av sjukdomar som vi förstår "kausalitet" mycket väl för:

  1. Infektionssjukdom, där det finns något etiologiskt medel som orsakar sjukdomen och
  2. Monogena genetiska sjukdomar (t.ex. cystisk fibros), där det finns en uppsättning mutationer som gör att specifika proteiner som är mycket viktiga inte fungerar.

Min fråga är inte om dessa sjukdomar. Det handlar snarare om sjukdomar som T2D (typ två diabetes mellitus). Enkelt uttryckt är komplexa, kroniska sjukdomar som denna alltid kan spåras till genetiska orsaker? För ett givet komplext sjukdomstillstånd, finns det alltid en uppsättning genotyper som leder till sjukdomen? Storskalig GWA (genomomfattande association) studier har naturligtvis ökat massor av sjukdomsassocierade varianter under komplexa tillstånd som T2D, de flesta med små effektstorlekar.

Men går det att få sjukdomen med ingen av de sjukdomsassocierade varianterna (även om du antar att du hade en lista över alla sjukdomsassocierade varianter; naturligtvis har du faktiskt inte den här listan, men jag testar bara en intellektuell övning)? Om ja, vad är orsaken till detta sätt att "få" sjukdomen?

EDIT: För att klargöra min fråga enligt kommentarförslag: Har alla (komplexa) sjukdomar en genetisk bakgrund/orsakande mutation eller kan de uppstå av andra skäl?


Jag vet inte vad du menar med "komplex", men det är känt att många sjukdomar uppstår på grund av exponering för toxiner eller avsaknad av viktiga näringsämnen i miljön.

Giftiga metaller:

Ett bra exempel på detta är exponering för vissa metaller inklusive arsenik, bly och kvicksilver. Se till exempel denna information från US NIH och wikipedia -artikeln om metalltoxicitet.
När det gäller arsenik är en del av denna förgiftning till och med "naturlig" - det vill säga på grund av giftiga halter av denna metall i grundvatten som inte har förorenats av mänsklig aktivitet.

Sjukdomar som har kopplats till sådana exponeringar inkluderar cancer, hjärtsjukdomar, diabetes och anemi.1,2

Brister:

En annan klass av sjukdomar som är mer eller mindre rent miljö är de som beror på näringsbrist-det vill säga en kost som saknar mineraler eller vitaminer.


Referenser:

  1. Byrns, M. C., & Penning, T. M. (2011). Miljötoxikologi: cancerframkallande ämnen och tungmetaller. Den farmakologiska grunden för terapi. McGraw Hill, New York, 1853-1878.
  2. Tolins, M., Ruchirawat, M., & Landrigan, P. (2014). Den utvecklingsmässiga neurotoxiciteten hos arsenik: kognitiva och beteendemässiga konsekvenser av exponering i tidigt liv. Annals of global health, 80(4), 303-314.

Vanlig sjukdom-vanlig variant

Hypotesen för vanlig sjukdom/vanlig variant (CD/CV) går ut på att den genetiska komponenten till de flesta vanliga sjukdomarna beror på ett relativt stort antal sjukdomsframkallande alleler som förekommer relativt ofta i befolkningen. 44–48 Skälen för denna hypotes härrör från bevis för att den mänskliga befolkningen för 18 000 till 150 000 år sedan upplevde en snabb expansion från ett relativt litet antal individer. 49,50 Det finns välkända exempel som stöder CD/CV-hypotesen, inklusive faktor V Leiden för venös trombos och Apoε4-allelen för sent debuterande Alzheimers sjukdom. Vanliga varianter står för cirka 90% av den genetiska skillnaden mellan individer, 51,52 så det är rimligt att förvänta sig att dessa vanliga varianter också skulle bidra till fysiologisk variation som trombocytreaktivitet, antal och MPV.

De viktigaste metoderna för genen upptäckt av komplexa fenotyper är kopplings- och associeringsstudier. Målet med kopplingsstudier är att identifiera loci som segregerar med fenotypen inom stamtavlor. Föreningsstudier försöka identifiera specifika varianter associerade med fenotypen med hjälp av familjebaserade eller befolkningsbaserade data. Jämfört med kopplingsstudier kan associeringsstudier vara mer kraftfulla för att upptäcka platser med blygsam risk för vanliga sjukdomar. 53 Det är också mer genomförbart att rekrytera ett stort antal orelaterade individer än att samla ett stort antal familjer. En tidigare nackdel med associationsstudier var kravet på mycket högre markörtätheter (upp till hundratusentals), 16,54,55 men modern teknik klarar detta behov. Associationsstudier kräver också stark LD (R & gt0.8) mellan tagSNP och riskallelen. I närvaro av LD är allelerna vid två eller flera loci korrelerade (Fig. 4-1). LD-värden har fastställts mellan vanliga SNP:er över genomet och i olika populationer i de sekventiella HapMap-projekten, 55 vilket möjliggör val av optimerade uppsättningar av tagSNP:er som kan fungera som markörer för de flesta vanliga SNP:er.

Den första framgångsrika GWAS rapporterades 2005 med endast 96 fall och 50 kontroller och en kommersiell genotypmodell. 56 Klein et al. genotypade en relativt liten uppsättning 116 204 tagSNP och identifierade en vanlig intronvariant i komplementfaktor H-genen som en stor riskfaktor för åldersrelaterad makuladegeneration. Framgången för denna lilla studie berodde delvis på variantens betydande effektstorlek (OR på 7,4). Ändå visade denna och andra studier möjligheten att parallelltesta ett stort antal sekvensvarianter i ett enda DNA -test. 57–59 En landmärke-GWAS-studie från Welcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) rapporterade om genomgående typning av DNA-prover från 14 000 fall, vilket representerar 7 vanliga sjukdomar och 3 000 delade kontroller. 38 Studien identifierade 24 oberoende signaler associerade med risk för sjukdom. Dessa fynd bekräftade antagandet av Fisher 1950 att effekten av vanliga sekvensvarianter på fenotyp skulle vara relativt liten. 60 Sedan 2007 har en stor våg av GWAS identifierat nästan 1500 genetiska föreningar med en uppsjö av sjukdomar och sjukdomsrelevanta kvantitativa drag, och resultaten har katalogiserats av National Institute for Health Research på http://www.genome.gov /gwastudies.


Introduktion

Komplexa genetiska sjukdomar är de som tenderar att ”springa” i familjer men ändå inte visar något tydligt mönster av arv. De vanligaste sjukdomarna är komplexa genetiska sjukdomar inklusive cancer, hjärtsjukdomar, immunsjukdomar och psykiatriska störningar. Vår förståelse för orsakssamband för dessa sjukdomar är begränsad, och denna brist på kunskap har bidragit till de begränsade framsteg som gjorts i utvecklingen av nya behandlingar. Traditionellt har kvantifiering av den genetiska grunden för sjukdom bestämts genom att mäta den ökade risken för sjukdom hos anhöriga till de drabbade. Bevis för en genetisk risk som delas mellan släktingar innebär att DNA -riskvarianter överförs från förälder till barn. Denna kunskap har legat till grund för filosofin att identifiering av genetiska riskvarianter är ett värdigt mål som kan avslöja och öppna nya dörrar för förståelse av sjukdomens orsakssamband, vilket i sin tur kan leda till nya behandlingar. Strategier för att identifiera DNA -riskvarianter har dikterats av tillgänglig genotypningsteknik. Framsteg inom teknik under det senaste decenniet har levererat metoder, särskilt genomomfattande associationsstudier (GWAS) och hela exomesekvensering (WES) som har börjat leverera DNA-riskvarianter associerade med sjukdom. Här granskar vi portföljen av strategier som används för att förstå det genetiska bidraget till komplex sjukdom. Vi avslutar med att fokusera på frågan om sjukdomens genetiska heterogenitet.


Djurmodeller

Med tanke på det evolutionära bevarandet av gener och vägar som påverkar viktiga biologiska processer mellan ryggradsdjur, ryggradslösa djur och människor, har studier på modellorganismer (råttor, möss, flugor och nematoder) spelat en viktig roll för att identifiera potentiella kandidatgener som bidrar till alkoholförgiftning. Invertebrat- och vertebratmodeller visar liknande symptom på alkoholförgiftning, inklusive förlust av postural kontroll, sedering, orörlighet och utveckling av tolerans. Efter alkoholförgiftning ökar möss och råttor sin alkoholkonsumtion, utvecklar tolerans och till och med alkoholberoende. Drosophila utvecklar tolerans efter en enda exponering för etanol [42]. Förutom snabb tolerans utvecklar flugor kronisk tolerans efter långvarig exponering för en låg koncentration av etanol [43]. Caenorhabditis elegans uppvisar också tolerans efter kontinuerlig etanolexponering [44] och utvecklar etanolpreferens till följd av långvarig förexponering [45].

Utöver de beteendemässiga likheterna mellan ryggradslösa och däggdjursmodeller använder ryggradslösa djur liknande signalsubstanssystem, neuropeptider, synaptiska proteiner, kanaler och signaleringsprocesser för att förmedla etanolinducerade beteenden [46]. Dessa inkluderar gener som kodar för Ca 2+ -känslig adenylatcyklas och proteinkinas A [47–49], BK -kanaler [50–52], Homer [53, 54], gener som kodar för proteiner som är involverade i GABA -neurotransmission [55, 56], gen som kodar för proteinkinas C [57, 58] och gener som kodar för proteiner involverade i dopamin- och serotoninsignalering [45, 59, 60]. Hos ryggradsdjur spelar neuropeptid Y (NPY) signalering en roll för alkoholintag och beroende [61, 62]. Ryggradslösa djur har en ortolog till NPY, neuropeptid F (NPF) och signalering via NPF påverkar också etanolrelaterade beteenden [44, 63].

Råttor uppfyller alla kriterier för djurmodeller av alkoholism, inklusive: förmågan att oralt själv administrera etanol förhöjning av etanolkoncentrationen i blodet efter alkoholkonsumtion vilja att arbeta för etanoltillgång utveckling av funktionell tolerans och, efter en deprivationsperiod, återfallsliknande beteende [64]. En studie om rekombinanta inavlade råttstammar identifierade flera genomiska regioner på kromosomer 1, 6 och 12 som har kandidatgener för alkoholkonsumtion, inklusive generna som kodar för aktinfilamentassocierat protein, cholecystokinin 2 -receptor, melanokortin 4 -receptorprotein tyrosinfosfatasreceptor typ E och tubulin B6 [65]. Vidare har flera mikroarraystudier identifierat differentialuttryck av gener mellan alkoholföredragande och alkoholföredragna råttstammar, inklusive generna som kodar för alfa-adducin (Lägg till1), retinal dehydrogenas 1 (Aldh1a1), adenylatcyklas typ 3 (Adcy3), alfa-kristallin B-kedja (Cryab), glutamatdekarboxylas 1 (Gad1) och NPY (Npy) [66, 67]. De flesta studier om den genetiska grunden för alkoholrelaterade fenotyper har dock fokuserat på möss, eftersom de, till skillnad från råttor, lättare kan genetiskt manipuleras. Möss är mottagliga för fullständig eliminering av genen av intresse, genavstängning genom RNA -interferens (RNAi), överuttryck och mutagen teknik [68]. Många genetiska modeller har utvecklats för att undersöka specifika aspekter av alkoholism hos möss, inklusive tolerans, abstinens, motiverande effekter och högdoskänslighet [68]. Över 90% av mus- och mänskliga genomerna kan delas upp i syntenregioner [69].

Bland ryggradslösa modeller Drosophila är fördelaktigt eftersom ett stort antal genetiskt identiska individer kan födas upp till relativt låg kostnad och utan regulatoriska begränsningar, och många samhällsresurser finns tillgängliga för sofistikerade genetiska manipulationer. Drosophila är också lättillgänglig för neuroanatomiska studier.

C. elegans presenterar ett användbart modellsystem för att undersöka effekterna av etanol på utveckling [70]. Släktlinjen för var och en av dess 302 neuroner och deras kemiska synapser har karakteriserats. Nematoder har en kort (cirka 3 dagar) reproduktiv cykel, vilket möjliggör storskaliga mutagenesskärmar inom en relativt kort tid, och de kan kryokonserveras.

Musmodeller

Studier på möss har identifierat mer än 80 gener som påverkar alkoholpreferens [59]. Banbrytande arbete av Buck och kollegor identifierade tre genomiska regioner på muskromosomerna 1, 4 och 11 som påverkar akut alkoholabstinens [71]. Genom en rad studier som involverar F2 interkors, konstruktion av rekombinanta inavlade linjer och intervallspecifika medfödda stammar [71–73], genen som kodar för flera PDZ-domänprotein (Mpdz) identifierades som en kvantitativ draggen för alkoholabstinenssymtom. Hos människor visar MPDZ inte en koppling till alkoholinducerade abstinensbeslag, men haplotyp- och single-SNP-föreningsanalyser tyder på en möjlig koppling till alkoholberoende [74] och alkoholkonsumtion [65]. En annan QTL på kromosom 1 kartlades till ett intervall på 0,44 Mb innehållande 15 kandidatgener, inklusive Kcnj9. Kcnj9 kodar för GIRK3, en subenhetsmedlem i en familj av G-proteinberoende inåt korrigerande K + -kanaler som förmedlar postsynaptiska hämmande effekter av Gi/o-kopplade receptorer [75]. Kcnj9-nollmutanta möss visar minskat uttag från pentobarbital, zolpidem och etanol [76].

QTL för alkoholkonsumtion och akut och kronisk alkoholabstinens på distal muskromosom 1 [71, 73] är syntena till en region på human kromosom 1q där flera studier har identifierat QTL för alkoholrelaterade fenotyper [69, 77, 78]. Genen som kodar 5-hydroxytryptaminreceptor 1B (Htr1b) ligger i denna region, och möss där denna gen slogs ut var mer aggressiva och drack mer alkohol, även om effekterna på alkoholkonsumtion påverkades av okända miljöfaktorer i olika laboratorier [79]. I människor, HTR1B förknippades därefter med "antisocial alkoholism (dubbel diagnos av alkoholism och antisocial personlighetsstörning)" i två populationer [80]. En QTL för svårighetsgraden av alkoholberoende och uttag av human kromosom 15 identifierades i två studier på människor [77, 81] och är synteniskt med en region på muskromosom 9, där QTL för alkoholpreferens också har kartlagts [82, 83]. Signifikant överensstämmelse mellan alleliska varianter av mänskliga GWAS och ortologa gener associerade med alkoholrelaterade fenotyper hos möss [84, 85] visar vidare att kartläggning av gener som ligger bakom alkoholrelaterade beteenden hos möss är användbart för att identifiera gener som styr alkoholrelaterade fenotyper hos människor .

De Drosophilamodell: enstaka genmutationer

Trots skillnader mellan flughjärnan och däggdjurshjärnan, Drosophila har varit ett värdefullt modellsystem för studier av genetiken kring alkoholkänslighet. När de utsätts för alkoholångor, blir flugor initialt hyperaktiva, men i slutändan förlorar de sin postural kontroll. Alkoholnedbrytningstid ger ett mått på känslighet. Studier på flugor har använt två kompletterande strategier: analys av enstaka mutanter och systemgenetiska tillvägagångssätt. A P-element mutagenes screening för alkoholkänslighet visade att en stor del (cirka 30%) av genomet kan bidra till alkoholkänslighet [86]. Faktum är att de flesta av de mutationer som påverkar alkoholkänsligheten i Drosophila har pleiotropa effekter på andra komplexa egenskaper. De första mutanterna involverade den cykliska AMP -signalvägen, inklusive: billigt datum allel av minnesförlust [49], som kodar för en neuropeptid som aktiverar den cykliska AMP-signalvägen [87] Ca2+/calmodulin-beroende adenylatcyklas som kodas av kålrot gen [49] och PkaR2, som kodar för ett cykliskt AMP-beroende proteinkinas [47]. Dessutom har mutanter som påverkar axonal migration, vidhäftning av neural cell och neurotransmission också varit inblandade i alkoholkänslighet, inklusive genen som kodar för axonal migration och celladhesionsreceptor fasciclin II [88], genen som kodar för GABA-B-receptor 1 [56], och gener som kodar för NPF och dess receptor [63]. Andra inkluderar slöfock, som kodar för en Ca2 + -aktiverad K + -kanal med stor konduktans, och upphetsare, som kodar för ett förutsagt adapterprotein som är homologt med däggdjurets epidermala tillväxtfaktorreceptorsubstrat 8 (Eps8) familj. Mutationer i slöfock förhindra utveckling av tolerans [50]. Mutationer i genen som kodar för arouser (aru) resulterar i ökad etanolkänslighet. De aru genprodukt interagerar med epidermal tillväxtfaktor/extracellulärt signalreglerat kinas och fospoinositide 3-kinas/Akt-vägarna för att reglera etanolkänslighet [89].

Flera transkriptionsfaktorer har varit inblandade i alkoholkänslighet och/eller induktion av tolerans hos flugor. De baksmälla gen kodar för en transkriptionsfaktor som bidrar till inducering av alkoholtolerans [90]. Liknande, dLmo/Beadex, som kodar för en transkriptionell regulator, bidrar till beteendemässiga svar på etanol [91]. Musortologgenen som kodar för LIM -domän endast 3 (Lmo3) påverkar också minskad alkoholkänslighet Lmo3 uttryck korrelerar med ökad sederingstid och minskar frivillig konsumtion av etanol [91].

De Drosophilamodell: genetiska nätverk

Medan enkla genmetoder har avancerat vår förståelse för hur specifika gener kan påverka svar på etanol, blir det alltmer tydligt att en omfattande förståelse av den genetiska arkitekturen för alkoholkänslighet kräver studier på nivån av genetiska nätverk. Sådana nätverk kan konstrueras baserat på kovarians av transkriptnivåer associerade med alkoholkänslighet bland olika genotyper [92], eller beräkningsprognoser baserade på genomreglering av samreglering av transkript följt av experimentell verifiering [86].

Morozova et al. [92] konstruerade moduler av korrelerade transkript associerade med alkoholkänslighet och induktion av tolerans dessa modeller validerades genom transposonmedierad störning av fokala gener. Ett andra tillvägagångssätt byggde beräkningsnätverk av kovarianta transkript kring gener som påverkar känslighet eller motståndskraft mot alkoholexponering identifierad av P-elementmutationer [86]. Efterföljande RNAi-medierad inhibering av gener kopplade till fokala gener i nätverken bekräftade deras effekter på alkoholrelaterade fenotyper. Dessa gener kan i sin tur fungera som fokala gener för att växa beräkningsnätverken genom iteration, vilket möjliggör en stegvis expansion av nätverket med samtidig funktionell validering.


INTELLIGENSENS GENETISKA GRUND

Intelligens är ett mycket svårt begrepp att definiera. Intellekt beskrivs som “sinnets kraft att tänka på ett logiskt sätt och skaffa kunskap” [1]. Inte ens psykologexperter har kommit överens om vad detta egentligen betyder [2]. Intelligens kan delas in i olika underkategorier som resonemang, problemlösning och minne, och det är ganska svårt att skapa en konsekvent skala med vilken man kan mäta intelligens.


Figur 1. IQ-testning är ett allmänt använt mått på g.

Många forskare som arbetar med intelligens använder en psykometrisk definition för intelligens, kallad “general mental förmåga ” eller “g -faktorn ”. Detta koncept härrörde från arbetet av Sir Francis Galton och Charles Spearman [3] från London School of Psychology. Idag accepterar många psykometriker världen över teorin om allmän mental förmåga. Enligt denna teori kommer de som klarar sig bra på ett mentaltest i genomsnitt också sannolikt att klara sig bra på andra mentala tester.

I de flesta genetiska studier klumpar forskare de olika underkategorierna av intelligens i Intelligence Quotient (IQ), en enda skala som används för att kvantifiera intelligens. Begreppet IQ utvecklades först av Alfred Binet, en fransk psykolog och advokat, 1905. År 1914 skapade Stern, en tysk psykolog, mätskalan för IQ genom att dividera ämnets mentala ålder med sin kronologiska ålder. Senare tog Terman, en professor vid Stanford University, bort decimalen från Sterns formel genom att multiplicera den med 100. Wechsler utvecklade ett liknande test för vuxna som kallas Wechsler Adult Intelligence Scale [4].

För att avgöra om poäng som IQ är av genetiskt eller miljömässigt ursprung krävs vetenskaplig validering. Arthur Jensen pekar på g -faktorens statistiska och biologiska verkligheter. Korrelationen av g med hjärnans totala storlek, dess glukosmetabolism under problemlösning, hjärnvågornas komplexitet och hastighet, liksom uppskattningar av ärftlighet pekar mot genetiskt inflytande [2].

Intelligensens genetik

Studien av intelligensgenetik undersöker hur mycket och på vilket sätt mentala förmågor påverkas av gener. Eftersom många genetiska och miljöfaktorer påverkar intelligensen anses det vara ett komplext drag. Vi vet dock inte mycket om kvantiteten och karaktären hos gener som är ansvariga för mentala förmågor. Vi vet ännu mindre om de faktorer som är ansvariga för uttryck av dessa gener.

Intelligens är av primärt intresse för mänsklig genetisk forskning. Den första metodiska uppsättningen experimentella observationer kan spåras tillbaka till Galtons arbete 1865, ett år före Mendels inflytelserika artikel om ärftlighetens lagar [5]. Galton utvärderade överföringen av flera egenskaper i familjer med hjälp av statistiska verktyg. Han drog slutsatsen att många egenskaper inklusive mental förmåga överförs genetiskt och är normalt fördelade i den allmänna befolkningen. Han analyserade inte rollen av den gemensamma miljön inom familjerna, fördomar sina slutsatser mot det genetiska. Han kände dock igen betydande allmänna principer som regression till medelvärdet hos barn till föräldrar med extrema fenotypiska drag.

De första adopterade och tvillingstudierna om intelligens genomfördes på 1920 -talet. Senare djurstudier på labyrint-ljusa och labyrint-tråkiga råttor undersökte individuella skillnader i intelligens. Studier på inavlade möss visade också genetikens avgörande roll i individuella skillnader för aspekter av lärande. Vid 1960 -talet resulterade genetiska studier i intelligens i minskande intresse för intelligensens miljömässiga ursprung inom psykologi, vilket ökade acceptansen för ett genetiskt inflytande på intellekt [utvärderat i 6]. 1969, i Harvard Educational Review, föreslog Jensen att medan kulturella faktorer bidrog till 15-punktsskillnaden i genomsnittlig IQ mellan svarta och vita amerikaner, kunde gener inte uteslutas. Denna deklaration gjorde Jensen till ett mål för studentprotester, skadegörelse, dödshot och introducerade ordet “Jensenism” [2]. Men Jensen pekade på en fråga som väckte stark kritik mot genetisk forskning om intelligens, vilket ledde till en generation av större beteendegenetiska studier.

Stora urvalsstudier på monozygotiska (MZ) och dizygotiska (DZ) tvillingar som uppväxt tillsammans visar en genomsnittlig korrelation på 0,86 för MZ -tvillingar, medan korrelationen för DZ -tvillingar bara är 0,60. Tjugofem år senare, i The Bell Curve, hävdade Herrnstein och Murray [7] att intelligens är starkt nedärvt med en ärftlighetsuppskattning på .60 + .2 inom vita. Baserat på data från National Longitudinal Survey of Youth (NLSY), ett federalt projekt som testade över 10 000 ungdomar på 1980 och 8217-talet, förklarade de att social intervention hade mycket liten effekt på IQ. En stor grupp forskare och forskare ser detta påstående som rasistiskt.

G-faktorn har en normalfördelning i den allmänna befolkningen, vilket tyder på att g förmodligen är en produkt av flera gener som interagerar med miljön. Dessutom, även om g korrelerar med föräldravärdet, har det en tendens att ligga närmare populationsmedelvärdet, vilket tyder på en regression till medelvärdet. Dessa observationer tyder på att vissa genetiska varianter som påverkar g kommer att variera mellan populationer snarare än inom populationer. Till exempel har vissa asiatiska populationer en frekvens på 0,60 i COMT Met158-allelen, vilket förutsäger lägre COMT-enzymaktivitet och därmed bättre kognitiv prestation, medan kaukasier har en frekvens på 0,42 för samma allel [8].

Studier visar en måttlig ökning av g över tid i utvecklade länder, vilket korrelerar med förbättringar inom näring, hälsa och utbildning. Miljöförhållanden som socioekonomisk status har visat sig spela en betydande roll för intelligens. En studie av Wahlsten [9] visade att barn som flyttade från ett hem med låg socioekonomisk status till ett hem med hög socioekonomisk status förbättrade sina testresultat med så mycket som 16 poäng. Dessutom, i en studie av Plomin et al. det fanns en .19 -korrelation för adoptivföräldrar och deras adoptivbarn och en .32 -korrelation för de adopterade syskonen som inte hade någon genetisk släktskap, vilket tyder på att den delade miljön kan vara ansvarig för en tredjedel av den totala variansen av g mellan individer [6]. Det har rapporterats att ärftligheten för intelligens ökar under utvecklingen, vilket resulterar i ärftlighet så hög som 80% i vuxen ålder medan det också finns vissa bevis för att ärftligheten kan vara lägre i vuxen ålder än i barndomen [10,11].

Molekylär biologi av intelligens

Korrelationen mellan DNA-sekvens och beteendeskillnader som intelligens anses vara orsakssamband eftersom DNA-variationer kan leda till beteendeskillnader men beteendeskillnader förändrar inte DNA-sekvenser [6] . Flera metoder har använts för DNA-forskning inklusive länk- och associationsstudier.

I motsats till Mendels andra lag om oberoende sortiment, om två gener eller en gen och en DNA-markör på samma kromosom är nära, kan de ärvas tillsammans inom familjer. Detta kallas länkning. Kopplingsstudier har upptäckt platsen för många enstaka sjukdomar. Kopplingsstudier är dock bara användbara i situationer där en enskild gen har en mycket stor effekt: Huntingtons sjukdom, till exempel.

Kognitiva problem inklusive inlärningssvårigheter eller demens tycks vara komplexa störningar som påverkas av både flera gener och miljö. Multipla-gensystem resulterar i dimensioner (kvantitativa egenskaper) i motsats till störningar (kvalitativa dikotomier). Därför kallas gener i multipla-gensystem kvantitativa egenskaper loci (QTLs). Syftet med QTL -studien är att upptäcka flera gener med olika effektstorlekar, vilket bidrar till variationen i egenskapen. Förbättrade QTL-kopplingsstudier, som använder många små familjer istället för få stora, kan användas för att studera ytterligheterna av en dimension och kan hitta gener med mer än 10% effektstorlek [6]. Cardon et al. [12] identifierade den första QTL-kopplingen, en koppling för läshinder.

QTL kan också identifieras med en enklare metod som kan upptäcka QTL med ännu mycket mindre effektstorlekar på egenskapens varians. Denna metod kallas allelförening och detekterar sambandet mellan en specifik allel och egenskap hos befolkningen.

Benjamin et al. [13] rapporterade en av de första föreningarna för personlighet: sambandet mellan dopamin D4 -receptor (DRD4) och nyhetssökning. DRD4 -genen har två typer av alleler, korta och långa. Nyhetssökande poäng var högre hos patienter med långa DRD4 -alleler. Men långa alleler är också associerade med hyperaktivitet [14]. Föreningsmetoder har också använts för att studera sjukdomar som Alzheimers sjukdom [15]. Allelen associerad med denna sjukdom är apolipoprotein E (APOE) -4.

QTL: er associerade med intelligens utreds under IQ QTL -projektet. Projektet fokuserar på förmåga snarare än funktionsnedsättning. Hypotesen för detta projekt är att att vara mycket högfungerande kräver de flesta av de positiva allelerna och knappast någon av de negativa. Syftet är att använda mycket högt fungerande individer för att identifiera QTL:er som fungerar genom hela distributionen6. Studier av komplexa egenskaper som intelligens har 80% makt att upptäcka QTL när de är ansvariga för 1% ärftlighet. Det betyder att när en enda markör studeras, bör storleken på ett ovalat prov vara cirka 800. Några av de studier som har använt en så stor urvalstorlek på icke utvalda individer har rapporterat positivt samband mellan normal variation i g och kandidatgener inklusive Cathepsin D (CTSD) och kolinerg muskarin 2-receptor (CHRM2) [16,17] och associationen av katekol-o-metyltransferasgenen (COMT) med arbetsminnet [18,19]. Studierna behöver replikeras: Wickelgren et al.[20] rapporterade en positiv koppling mellan insulinliknande tillväxtfaktorreceptorgen med inlärning och minne men med hjälp av ett större prov Hill et al. [21] inte hittat en sådan förening. Dessutom finns det många QTL som är ansvariga för mindre än 1% ärftlighet, vilket innebär att det är svårt att upptäcka dem.

Medan genomik ger information om vilka proteiner som potentiellt kan finnas i en cell, är det bara funktionell genomik som avgör vilka av dessa proteiner som faktiskt existerar. Proteiner genomgår också modifieringar och interaktioner som inte bara kan förutses från genomik. Funktionell genomik fungerar under tre huvudkategorier: genmanipulation, profilering av genuttryck och proteomik.

I genmanipuleringsstudier kan sekvensen för en gen av intresse i en djurmodell raderas, och#8220 slå ut genen. Denna metod har använts i intelligensrelaterade studier. Silva et al. [22] fann till exempel att att slå ut en viss kinasgen stör musens rumsliga uppgifter. Ett annat tillvägagångssätt innebär att "slå ner" generna med antisense -DNA, som binder ett kompletterande RNA och förhindrar dess översättning. Med hjälp av detta tillvägagångssätt rapporterade Guzowski och McGaugh [23] vikten av CRE-bindande protein (CREB) -gen vid minnesbildning. Även om man slår ut eller slår ner en gen kan påverka ett beteende betyder det inte att genen orsakar det beteendet: det är möjligt att genen tillsammans med hundratals andra är inblandade. Omvänt kan redundans i levande system resultera i liten effekt när gener slås ner och ut. Eftersom olika knock -out -stammar kan visa olika resultat är vikten av andra gener uppenbar. Slutligen, att slå ut eller slå ner gener av intresse är inte exakt parallell med naturligt kontrollbeteende.

Genuttryck kan bestämmas genom närvaron av mRNA som kan transkriberas till proteiner. Mikroarrays kan upptäcka uttryck för många gener samtidigt. Genuttryck beror på den vävnad som tas, vilket gör tillvägagångssättet svårt för mänskliga studier eftersom hjärnvävnad krävs. Ändå har genuttrycksprofilering i stor utsträckning använts hos möss.

Proteomics är studiet av hela proteinkomplementet (proteomet) i en cell, vävnad eller organism. Nivån på mRNA -uttryck är inte alltid en bra återspegling av proteinnivån, så proteomik ger en mycket mer exakt ögonblicksbild av en cellproteom.

Det finns fortfarande en brist på vetenskaplig precision för definitionen av intelligens, även om många forskare använder den psykometriska definitionen, g (allmän kognitiv förmåga). Om naturen eller vård påverkar intelligensen förblir en debatt mellan genetiker och miljöaktivister och ligger på cirka 50/50. Intelligens tycks delvis styras av kvantitativa trait loci (QTL). System med flera gener som intelligens resulterar i dimensioner (kvantitativa egenskaper) i motsats till störningar (kvalitativa dikotomier). Målet med QTL -studien är att upptäcka flera gener med olika storlekseffekter som bidrar till variationen i egenskapen. Flera metoder inklusive koppling och associering har använts för att upptäcka QTL: erna. Postgenomics lovar att förstå intelligensens genetik.

psykometriker-experter i mentaltestning

normal distribution– a distribution that can be represented as a symmetrical bell-shaped curve, with the greatest frequency in the center.

adoptee and twin studies– adopted individuals can acquire traits from their adopted family only environmentally, and from their biological parents only genetically, making them ideal for study of environmental/genetic effects. Twins raised apart share genetic material, but have different environments.

effect size-strength of the relationship of two variables, calculated by dividing the difference between two population means by their standard deviation

1. Hornby AS. Oxford advanced learner s dictionary of current English. Oxford, UK. Oxford University Press, 2000.

2. Miele F. What is intelligence? In: intelligence, race, and genetics. Oxford, UK. Westview Press, 2002.

3. Spearman C. (1904). General intelligence objectively determined and measured. American Journal of psychology. 15, 201-292

5. Galton F. Hereditary genius: An inquiry into its laws and consequences. London, McMillan/Fontana. 1869/1962.

6. Plomin R and Spinath FM. (2004). Intelligence: genetics, genes, and genomics. Journal of personality and social psychology. 86(1), 112-129.

7. Herrnstein RJ, and Murray C. The Bell Curve: Intelligence and class structure in American life. New York, NY. Free Press, 1994.

8. Winterer G. and Goldman D. (2003). Genetics of human prefrontal function. Brain Research Reviews. 41, 134-163.

9. Wahlsten D. (1995). Increasing the raw intelligence of a nation is constrained by ignorance, not its citizens’ genes. The Alberta Journal of Educational Research. 41 (3), 257-264.

10. McGue M, Bouchard TJ, Jr., Iacono WG, & Lykken DT. Behavioral genetics of cognitive ability: A life-span perspective. In R. Plomin & G. E. McClearn (Eds.), Nature, nurture, and psychology (pp. 59-76). Washington, DC: American Psychological Association, 1993.

11. Finkel D, Pedersen NL, McGue M, & McClearn GE. (1995). Heritability of cognitive abilities in adult twins: Comparison of Minnesota and Swedish data. Behavior Genetics. 25, 321-431.

12. Cardon LR, Smith SD, Fulker DW, Kimberling WJ, Pennington BF, & DeFries JC. (1994). Quantitative trait locus for reading disability on chromosome 6. Science. 266, 276-279.

13. Benjamin J, Li L, Patterson C, Greenburg BD, Murphy DL, & Hamer DH. (1996). Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of novelty seeking. Nature Genetics, 12, 81-84.

14. Thapar A. (2003). Attention deficit hyperactivity disorder: New genetic findings, new directions. In R. Plomin, J. C. DeFries, I. W. Craig, & P. McGuffin (Eds.), Behavioral genetics in the postgenomic era (pp. 445-462). Washington, DC: American Psychological Association.

15. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. (1993, August 13). Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Vetenskap. 261, 921-923.

16. Jacobs N, Rijsdijk F, Derom C, Danckaerts M, Thiery E, Derom R, Vlietinck R, van Os J. (2002). Child psychopathology and lower cognitive ability: a general population twin study of the causes of association. Molecular Psychiatry. 7(4):368-74

17. Comings DE, Wu S, Rostamkhani M, McGue M, Iacono WG, MacMurray JP. (2002). Association of the muscarinic cholinergic 2 receptor (CHRM2) gene with major depression in women. American Journal of Medical Genetics. 114(5):527-9.

18. Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, Straub RE, Goldman D, Weinberger DR. (2001) Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proceeding of National Academy of Sciences of the United States of America. 98(12):6917-22

19. Malhotra AK, Kestler LJ, Mazzanti C, Bates JA, Goldberg T, Goldman D. (2002). A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition. American Journal of Psychiatry. 159(4):652-4.

20. Wickelgren, I. (1998). Tracking insulin to the mind. Vetenskap. 280, 517519.

21. Hill L, Chorney MC, & Plomin R. (2002). A quantitative trait locus (not) associated with cognitive ability in children: a failure to replicate. Psykologisk vetenskap. 13, 561-562.

22. Silva AJ, PaylorR, WehnerJM, & Tonegawa S. (1992). Impaired spatial learning in alpha-calcium-calmodulin kinase mutant mice. Vetenskap. 257, 206-211.

23. Guzowski JF, & McGaugh JL. (1997). Antisense oligodeoxynucleotide-mediated disruption of hippocampal cAMP response element binding protein levels impairs consolidation of memory for water maze training. Förfaranden vid National Academy of Sciences i USA. 94, 2693-2698.


Slutsatser

Data described above are clear in establishing a role for genes in the development of eating pathology. Estimates from the most rigorous studies suggest that greater than 50 percent of the variance in liability to eating disorders and disordered eating behaviors can be accounted for by additive genetic effects. The remaining variance appears to be due to unique rather than common environmental effects. These high estimates indicate a need for studies identifying the specific genes contributing to this large proportion of variance. Twin and family studies suggest that a number of heritable characteristics that are frequently comorbid with AN and BN may share genetic transmission with these disorders, including anxiety disorders/traits, body weight, and possibly major depression. Developmental twin research is beginning to shed light on why eating disorders tend to develop within a relatively narrow developmental window. Additional work is required to enhance our understanding of how puberty (and which aspects of puberty) influences the apparent activation of genetic effects on disordered eating.


New Genome Test Shows A Child’s Risk Of Disease — Before They’re Born

What if we could predict the genetic risks of children before they were born and find ways to mitigate these risks before conception? Orchid, a company that helps couples have healthy babies by offering a new type of genetic test, is making it possible to quantify risks for couples who are planning to have a child in the future.

Today, Orchid announced a $4.5 million seed funding round and backing from top institutional venture capitalists and founders of established companies, including 23andMe. Orchid has created the first test on the market to examine the whole genome of both partners and evaluate the genetic risk of their child having common chronic diseases. Orchid also provides physician oversight and expert support to couples, including a personalized consultation with a board-certified genetic counselor.

Testing for Genetic Risks

Orchid's Couple Report is a saliva-based genetic test that couples can take at home to determine if their future child would have a higher risk of certain genetic diseases. The test analyzes both partners' DNA and looks for 10 diseases: breast cancer, prostate cancer, heart disease, atrial fibrillation, stroke, type 1 diabetes, type 2 diabetes, inflammatory bowel disease, schizophrenia, and Alzheimer's disease.

"We are able to determine how likely these 10 diseases are to impact the health of the couple's future child," says founder and CEO of Orchid, Noor Siddiqui. "In contrast to other genetic tests, which typically only analyze about 2% of your DNA with a genotyping chip, we analyze the entire genome. We do 100% and look at all 3 billion bases."

By evaluating the whole genome of both partners, the company can combine the results to determine their future child's risk profile and send couples the results of the test in four to six weeks. Couples receive three reports: a couples report, an individual report for the female partner, and an individual report for the male partner.

Stanley Black & amp Deckers Jim Loree har stora planer på att elektrifiera gasdrivna verktyg, trimmare och gräsklippare

Forbes 2021 Nästa miljarduppstartslista: Nomineringar är öppna

SOG Knives Rediscovers Success By Getting Back To Its Roots

"We model how both partners' DNA are going to recombine in their future child so that we can give them a risk estimate," says Siddiqui. Couples can already sign up for Orchid's waitlist to get early access to the Couple Report.

Understanding Complex Genetic Conditions

Orchid's products including a couples report showing parents their future child's potential risks of . [+] disease

Traditional genetic testing that is still used today is carrier screening for recessive traits. It helps determine if a person is a carrier of a recessive genetic disease. Usually, they test the female partner first. If the female is a carrier, then they screen the male partner for rare variants.

What makes Orchid different is its test can check for complex diseases and not just recessive conditions. Genetics is complex because there is more than one gene that causes the disease. There are millions of variants that contribute to the risk of major diseases, such as heart disease or schizophrenia.

"The main advance that has happened in genomics in recent years is that now we can finally measure genetic susceptibility for diseases that have a more complex architecture, which means there are millions of variants that are collectively involved in determining how low or high risk that individual is for developing a disease," says Siddiqui.

Since every report from Orchid comes with a personalized consultation with a board-certified genetic counselor, couples can create an action plan. Options include IVF and embryo screening, and Orchid is planning to offer couples embryo health reports later this year that will analyze 100% of each embryo's genome and check for genetic risks.

"I grew up like millions of other Americans with family members that had devastating diseases," says Siddiqui. "It felt really unfair that one family member had to suffer while others did not. I was compelled by the idea of understanding why some people win the genetic lottery at birth and are healthy."

Preventing chronic conditions in future generations by evaluating risk factors is Orchid's goal. The prevention of diseases through embryo screening and IVF is already widely accepted. For example, the American Society for Reproductive Medicine (ASRM) supports the rights of patients to make informed choices about their child's future.

Knowing if you or your future children have an elevated genetic risk for diseases creates personal power. You can monitor your biometrics, get earlier screenings and make lifestyle changes. It allows you to be proactive about your health and advocate better for yourself by going to the doctor. You can also choose to have IVF and embryo screening for your future child. Understanding your personalized genetic data gives you options.

Thank you to Lana Bandoim for additional research and reporting in this article. I’m the founder of SynBioBeta, and some of the companies that I write about are sponsors of the SynBioBeta conference and weekly digest.


Research in the Moehring Lab

The Moehring lab studies the genetic and neural basis of complex traits. We use the model system of Drosophila due to the extensive genetic and molecular tools this species offers.  We use a mix of quantitative genetics, molecular genetics, neuroscience, cellular biology, and behavioural assays in order to understand these complex traits.

Genetic Variation and Behaviour:
Natural selection acts upon variation in a trait, making the identification of genes contributing to trait variation critical to our understanding of evolutionary genetics. Animals exhibit a wide array of behaviours that are necessary for survival and reproduction, yet very little is known about the genetic basis of variation in these behaviours. Our work focuses on identifying the genetic basis of variation in female mate rejection behaviour, both within and between species.

Neural Basis of Female Behaviours:
The traits of mating behavior and aggression have been extensively studied at the neural level in males, but are poorly understood in females. We use the excellent tools available in Drosophila to identify individual neurons and neural circuitry underlying female mate rejection and female aggression.

Genetic Basis of Species Isolation due to Hybrid Sterility:
In cases where species are able to hybridize, the resulting offspring are often sterile, yet the genetic basis of this mechanism (which prevents species from merging) is poorly understood. Using a combination of gene expression assays and quantitative genetic mapping, our research seeks to identify the genetic basis of hybrid sterility.

Effect of mistranslating tRNAs on neurodegeneration:
The process of translating RNA into protein has to be precise in order to maintain the proper quality and balance of proteins within the cell. One of the primary molecues involved in translation is tRNA, and each genome contains many copies of these tRNAs. While this process should be highly constrained and robust, there are a surprising number of naturally-occurring tRNA variants that would cause mistranslation within an organism. In a collaboration with three other labs at Western (Brandl, O'Donoghue, Duennwald) we have developed the first multicellular model of mistranslating tRNAs. We are testing the effect of this mistranslation on fitness and neural function, and quantifying whether there is a compounded effect when mistranslating tRNAs are combined with gene products that also disrupt protein function, such as those undlerlying certain neurodegenerative diseases.


Join the Frankel Lab

The Frankel Lab has opportunities for highly motivated individuals who have an interest in our research. Please email your application to Dr. Wayne Frankel at [email protected]

Postdoctoral Research Scientist: Neurophysiology of genetic epilepsy in model systems

The research lab of Wayne Frankel, PhD, in the Institute of Genomic Medicine (IGM) and the Department of Genetics and Development at Columbia University Irving Medical Center seeks a competitive postdoctoral scientist to study neuronal activity and synaptic function in newly developed genetic models of epilepsy. We are most interested in candidates that have recent doctoral training in electrophysiological or optical whole cell recordings of neurons, in vivo or ex vivo. The position also encourages opportunity for collaborations, including but not restricted to co-mentorship by other IGM or academic faculty, and training opportunities in molecular genetics.

Competitive applicants will have completed their PhD and published one or more first-author research articles in leading journal(s). We seek candidates who are especially motivated to take advantage of this unique opportunity to advance their careers by combining their existing expertise in neurophysiology, with training in molecular genetic analysis and disease modeling.

Founded in 2015, IGM seeks to comprehensively integrate genetics and genomics into research, training, and patient care and to develop programs that prepare trainees for careers as researchers and clinicians in the expanding field of genomic medicine.

Columbia University is an equal opportunity/affirmative action employer. Women and minorities are encouraged to apply.


Research Areas

The National Human Genome Research Institute (NHGRI) conducts a broad program of laboratory and clinical research to translate genomics into a greater understanding of human biology and develop better methods for the detection, prevention and treatment of heritable and genetic disorders.

The NHGRI Cancer Genetics and Comparative Genomics Branch identifies and study genes that contribute to cancer susceptibility and progression.

The Center for Precision Health Research, formerly Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch, studies how health and disease are related to genetic, genomic and metabolic variation.

NHGRI branch focused on computationally intensive approaches to analyze large-scale genomic data and identifying genetic contributions to human disease.

The Genetic Disease Research Branch studies how genetic changes affect the structure and function of gene products leading to human disease.

The Genetics and Molecular Biology Branch uses genomic technologies to study the human genome and other organisms and disease mechanisms.

The Medical Genetics Branch studies inherited disorders of metabolism and of human development.

The Metabolic, Cardiovascular and Inflammatory Disease Genomics Branch studies the genomic and social determinants of complex diseases.

The Social and Behavioral Research Branch conducts research to apply genomic discoveries to improve health and clinical care.

The Translational and Functional Genomics Branch explores the genetic, epigenetic and metagenomic basis of human disorders.