Information

2.5: Polyploidi uppstår från förändringar i hela uppsättningar kromosomer - biologi

2.5: Polyploidi uppstår från förändringar i hela uppsättningar kromosomer - biologi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Om du hänvisar till Figur ( PageIndex {15} ) kan du se att människor, liksom de flesta djur och de flesta eukaryota genetiska modellorganismerna, har två kopior av varje autosom. Denna situation kallas diploid. Däremot är det många växtarter och till och med ett fåtal djurarter polyploider. Detta betyder att de har mer än två kromosomsatser, och så har mer än två homologer för varje kromosom i varje cell.

När kärninnehållet ändras med en hel kromosomuppsättning kallar vi det en förändring i ploidi. Gameter är haploida (1n) och därför är de flesta djuren diploida (2n), bildade genom sammansmältning av två haploida gameter. Vissa arter kan dock existera som monoploid (1x), triploid (3x), tetraploid (4x), pentaploid (5x), hexaploid (6x) eller högre.

Notering av ploidi

När vi beskriver polyploider använder vi bokstaven ”x” (inte ”n”) för att definiera ploiditetsnivån. A diploid är 2x, eftersom det finns två grundläggande uppsättningar av kromosomer, och en tetraploid är 4x, eftersom det innehåller fyra kromosomsatser. För tydlighetens skull när man diskuterar polyploider kommer genetiker ofta att kombinera "x"-notationen med "n"-notationen som redan definierats tidigare i detta kapitel. Så för både diploider och polyploider är "n" antalet kromosomer i en gamet och "2n" är antalet kromosomer efter befruktning. För en diploid är därför n = x och 2n = 2x. Men för en tetraploid är n=2x och 2n=4x och för en hexaploid n=3x och 2n=6x.

Manliga bin är monoploida

Monoploider, med bara en uppsättning, är vanligtvis invasionbara i de flesta arter, men hos många arter av hymenoptera (bin, getingar, myror) är hanarna monoploida och utvecklas från ofertiliserade ägg. Dessa män genomgår inte meios för könsceller; mitos producerar spermier. Honorna är diploida (från befruktade ägg) och producerar ägg via meios. Detta är grunden för det haploid-diploida könsbestämningssystemet (inte X/Y-kromosomsystemet). Honbin är diploida (2n = 32) och bildas när ett ägg (n = 16) befruktas av en sperma (n = 16). Om ett ägg inte befruktas kan det fortfarande utvecklas och resultatet är en n=16 manlig drönare. Män beskrivs som haploida (eftersom de har samma antal kromosomer som en könscykel) eller monoploid (eftersom de bara har en kromosomsats). Kvinnor producerar ägg genom meios medan män producerar spermier genom mitos. Denna form av könsbestämning ger fler kvinnor – arbetare, som gör jobbet (Figur 2-18) än män, som bara behövs för reproduktion.

Figur ( PageIndex {18} ):En arbetarkasta europeisk honungsbi, som är hon- och diploid. Manliga drönare är haploida.(Wikipedia-J. Severns-PD)

Polyploider kan vara stabila eller sterila

Precis som diploider (2n = 2x) har stabila polyploider i allmänhet ett jämnt antal kopior av varje kromosom: tetraploid (2n = 4x), hexaploid (2n = 6x), och så vidare. Anledningen till detta är tydlig från en övervägande av meios. Kommer ihåg att syftet med meios är att minska summan av det genetiska materialet till hälften, meios kan lika dela ett jämnt antal kromosomsatser, men inte ett udda tal. Således tenderar polyploider med ett udda antal kromosomer (t.ex. triploider, 2n = 3x) att vara steril, även om de annars är friska.

Mekanismen för meios i stabila polyploider är i huvudsak densamma som i diploider: under metafas I parar sig homologa kromosomer med varandra. Beroende på art kan alla homologer vara inriktade tillsammans vid metafas eller i flera separata par. Till exempel, i en tetraploid, kan vissa arter bildas tetravalenter där de fyra homologerna från varje kromosom är i linje med varandra, eller alternativt kan två par av homologer bilda två bivalenter. Observera att eftersom den mitosen inte innebär någon parning av homologa kromosomer, är mitosen lika effektiv i diploider, polyploider med jämnt antal och polyploider med udda tal.

Många växtväxter är hexaploid eller octoploid

Polyploida växter tenderar att vara större och friskare än sina diploida motsvarigheter. Jordgubbarna som säljs i livsmedelsbutiker kommer från oktoploid (8x) stammar och är mycket större än jordgubbarna som bildas av vilda diploida stammar. Ett exempel är brödvete som är en hexaploid (6x) stam. Denna art härrör från kombinationen av tre andra vetearter, T. monococcum (kromosomsatser = AA), T. searsii (BB) och T. tauschii (DD). Var och en av dessa kromosomsatser har 7 kromosomer så att diploida arter är 2n = 2x = 14 och brödvete är 2n = 6x = 42 och har kromosomsatserna AABBDD. Brödvete är livskraftigt eftersom varje kromosom beter sig oberoende under mitos. Arten är också fertil eftersom A-kromosomerna under meios I paras ihop med de andra A-kromosomerna, och så vidare. Således, även i en polyploid, kan homologa kromosomer segregera lika och genbalansen kan upprätthållas.

Bananer, vattenmeloner och andra frölösa växter är triploida

Bananerna som finns i livsmedelsbutiker är en fröfri sort som heter Cavendish. De är en triploid sort (kromosomsatser = AAA) av en normalt diploid art som kallas Musa acuminata (AA). Cavendish-växter är livskraftiga eftersom mitos kan uppstå. De är dock sterila eftersom kromosomerna inte kan paras ordentligt under meios I. Under profas I finns det tre kopior av varje kromosom som försöker "para" med varandra. Eftersom korrekt kromosomsegregation i meios misslyckas kan frön inte göras och resultatet är en frukt som är lättare att äta eftersom det inte finns några frön att spotta ut. Fröfria vattenmeloner (Figur (PageIndex{19})) har en liknande förklaring.

Bild (PageIndex{19}): Fröfri vattenmelon är triplo, med de vita, aborterade fröna i köttet. (Flickr-Darwin Bell-CC: AN)

Om triploider inte kan göra frön, hur skaffar vi tillräckligt med triploider för odling? Svaret beror på vilka växtarter som är inblandade. I vissa fall, som banan, är det möjligt att föröka växten asexuellt; nytt avkomma kan helt enkelt odlas från sticklingar från en triploid växt. Å andra sidan produceras frön för fröfri vattenmelon sexuellt: en tetraploid vattenmelonväxt korsas med en diploid vattenmelonväxt. Både tetraploiden och diploiden är fullt fertila och producerar könsceller med två (1n = 2x) eller en (1n = 1x) uppsättning kromosomer. Dessa könsceller smälter samman för att producera en zygote (2n = 3x) som normalt kan utvecklas till en vuxen växt genom flera mitosomgångar, men som inte kan konkurrera med normal meios eller producera frön.

Polyploider är ofta större än sina diploida släktingar (Figur (PageIndex{20})). Denna funktion används i stor utsträckning i matväxter. Till exempel är de flesta jordgubbar du äter inte diploida, utan octoploid (8x).

Polyploidi hos djur är sällsynt, huvudsakligen begränsad till lägre former, som ofta reproducerar genom partenogenes.

Kredit: www.jamesandthegiantcorn.com/wp-content/uploads/2009/11/strawberries2.jpg


Polyploidi

Polyploida organismer är eukaryoter som har mer än två kompletta uppsättningar kromosomer (en från varje förälder eller förfader) i somatiska celler och könsceller hos djur, svampar och växter. Polyploidi hos individuella celler eller celltyper (endopolyploidi), som härrör från kromosomreplikation utan celldelning, är involverad i den normala (t.ex. sekretoriska celler) eller onormala (t.ex. många cancerformer) utveckling av organismer. Polyploidi eller "helgenomduplicering" är ett viktigt inslag i genomutveckling och speciering, och de flesta släktlinjer av växter och djur inkluderar rundor av sådana dubbleringar i deras evolutionära historia. Särskilt många växtarter har både uråldriga hel-genomduplikationer och nyare polyploidihändelser i sina anor. Polyploida individer finns ibland i alla grupper av eukaryota organismer som ett resultat av felaktig meios, befruktning eller celldelning, även om de flesta spontant förekommande djurpolyploider är oöverkomliga. Polyploider kan genereras experimentellt genom behandling med kemikalier som kolchicin eller genom fusion av diploida kärnor. Många polyploider, särskilt bland växter, utvecklas normalt, och beroende på polyploidins natur kan de vara sterila eller genomgå meios som inte går att skilja från en normal diploid som ger livskraftiga gameter.


Cellulära och molekylära mekanismer som styr Ploidy

Romain Donné , . Chantal Desdouets, i referensmodul i biovetenskap, 2018

Abstrakt

Polyploidi hänvisar till ett tillstånd där en diploid cell eller organism förvärvar ytterligare uppsättningar av kromosomer. Även om polyploidi är mindre vanligt hos däggdjur än i växter, genereras polyploida celler i olika vävnader. Polyploidi spelar en viktig roll under normal utveckling och kan också bidra till mänskliga sjukdomar. Polyploida celler kan uppstå efter en abortiv cellcykel (endoreplication, cytokinesisfel, Mitotic Slippage) eller efter cell-cellfusion. Denna översikt återupptar organisationen av cellcykeln och dess kontrollpunkter, och ger en översikt över mekanismer som producerar polyploida celler på cellulär och molekylär nivå.


Åtkomstalternativ

Få fullständig journalåtkomst i 1 år

Alla priser är NET -priser.
Moms tillkommer senare i kassan.
Skatteberäkningen kommer att slutföras i kassan.

Få tidsbegränsad eller fullständig artikelåtkomst på ReadCube.

Alla priser är NET -priser.


Tolerans för polyploider

Polyploider är vanliga. Mycket få mekanismer kan omedelbart resultera i artbildning, polyploidisering är en av dem. Speciation genom polyploidi har blivit ett populärt ämne i det vetenskapliga samfundet. Av någon anledning tolererar vissa grupper, vissa strävar vidare medan andra strängt mot polyploidisering. Nya polyploidiseringshändelser är nästan oöverträffade i grupper som ryggradsdjur men är mycket populära i växtgrupper som angiospermer. Hos högre ryggradsdjur som människor väljs polyploider starkt mot. Faktum är att 10% av spontana aborter hos människor tros vara ett resultat av polyploidi i zygoterna. I kontraktet är åtminstone 50% av angiospermerna polyploider.

Det är också anmärkningsvärt att mycket olika familjer också verkar ha mycket höga antal polyploider.


Kvitteringar

Y.V.d.P. och K.M. erkänna det multidisciplinära forskningspartnerskapet ”Bioinformatik: från nukleotider till nätverk” -projekt (nr 01MR0310W) vid Ghent University, Belgien. Y.V.d.P. erkänner finansiering från Europeiska unionens sjunde ramprogram (sjunde ramprogrammet/2007-2013) inom ramen för European Research Council Advanced Grant Agreement 322739 –DOUBLEUP. K.M. erkänner stöd från Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek – Flandern (FWO15/PRJ/396). Ett särskilt tack går till R. Lohaus för användbara diskussioner och till P. Novikova för att ha tillhandahållit figur 3. Y.V.d.P., E.M. och K.M. tack också University of Pretoria, Sydafrika, för allmänt stöd. Författarna ber om ursäkt till de många forskare vars arbete förbises eller inte kan inkluderas på grund av rymdbegränsningar. Slutligen tackar författarna de fyra anonyma granskarna för deras kommentarer och förslag, vilket i hög grad hjälpte till att förbättra denna recension.


4 Svar 4

Stor fråga, och en som det historiskt har spekulerats mycket om, och det finns för närvarande mycket felinformation. Jag kommer först att ta upp de två svaren från andra användare, som båda är felaktiga men har historiskt föreslagits av forskare. Sedan ska jag försöka förklara den nuvarande förståelsen (som inte är enkel eller fullständig). Mitt svar kommer direkt från litteraturen, och i synnerhet från Mable (2004), som i sin tur är en del av 2004 års specialnummer av Biological Journal of the Linnean Society som tar upp ämnet.

Svaret "sex".

År 1925 tog HJ Muller upp denna fråga i ett berömt papper, "Varför polyploidi är sällsyntare hos djur än i växter" (Muller, 1925). Muller beskrev kort fenomenet att polyploidi ofta observerades i växter, men sällan hos djur. Förklaringen, sa han, var enkel (och är ungefärlig till den som beskrivs i Matthew Piziaks svar):

djur har vanligtvis två kön som är differentierade med hjälp av en process som involverar den diploida mekanismen för segregering och kombination medan växter-åtminstone de högre växterna-vanligtvis är hermafroditiska.

Muller utvecklade sedan med tre förklaringar av mekanismen:

  1. Han antog att triploidi vanligtvis var det mellanliggande steget i kromosomduplicering. Detta skulle orsaka problem, för om de flesta djurs kön bestämdes av förhållandena mellan kromosomer (som i Drosophila) skulle triploidi leda till sterilitet.
  2. I de sällsynta fall då en tetraploid skapades av misstag, skulle den behöva föröka sig med diploider, och detta skulle resultera i en (förmodligen steril) triploid.
  3. Om det av en slump skulle uppstå två tetraploider och para sig, skulle de ha en nackdel eftersom han, enligt honom, skulle tilldelas slumpmässigt könskromosomer och detta skulle leda till en högre andel icke-livskraftiga avkommor, och därmed polyploidlinjen skulle tävla av diploiden.

Tyvärr, även om de två första punkterna är giltiga fakta om polyploider, är den tredje punkten felaktig. En stor brist med Mullers förklaring är att det bara gäller djur med kromosomförhållandebaserad könsbestämning, som vi sedan har upptäckt är faktiskt relativt få djur. År 1925 gjordes jämförelsevis lite systematisk studie av livet, så vi visste verkligen inte hur stor andel växt- eller djurtaxa som uppvisade polyploidi. Mullers svar förklarar inte varför de flesta djur, t.ex. de med Y-dominerande könsbestämning uppvisar relativt liten polyploidi. En annan bevisning som motbevisar Mullers svar är att polyploidi faktiskt är mycket vanligt bland tvåväxande växter (de med separata han- och honväxter, t.ex. Westergaard, 1958), medan Mullers teori förutspår att prevalensen i denna grupp bör vara lika låg som hos djur .

Svaret "komplexitet".

Ett annat svar med en viss historisk inverkan är det som Daniel Standage gav i sitt svar, och har getts av olika forskare genom åren (t.ex. Stebbins, 1950). Detta svar säger att djur är mer komplexa än växter, så komplexa att deras molekylära maskineri är mycket mer balanserat och störs av att ha flera genomkopior.

Detta svar har med all grund avvisats (t.ex. av Orr, 1990) på grundval av två nyckelfakta. För det första, medan polyploidi är ovanligt hos djur, förekommer det dock. Olika djur med hermafroditiska eller partenogenetiska reproduktionssätt uppvisar ofta polyploidi. Det finns också exempel på däggdjurspolyploidi (t.ex. Gallardo et al., 2004). Dessutom kan polyploidi induceras artificiellt hos ett stort antal djurarter, utan skadliga effekter (i själva verket orsakar det ofta något som liknar hybridkraft Jackson, 1976).

Det är också värt att notera här att sedan 1960-talet har Susumo Ohno (t.ex. Det finns nu betydande bevis för att stödja denna idé, granskad i Furlong & amp Holland (2004). Om det är sant, framhäver det ytterligare att djur som är mer komplexa (i sig ett stort, och enligt min uppfattning falskt, antagande) inte utesluter polyploidi.

Den moderna syntesen.

Och så än i dag. Som granskat i Mable (2004) är det nu tänkt att:

  • Polyploidi är en viktig evolutionär mekanism som var och förmodligen är ansvarig för en stor biologisk mångfald.
  • Polyploidi uppstår lätt i både djur och växter, men reproduktionsstrategier kan förhindra att den förökar sig under vissa omständigheter, snarare än någon minskning av konditionen som orsakas av genomgenomgången.
  • Polyploidi kan vara mer utbredd hos djur än tidigare förväntat, och obalansen i data härrör från det faktum att cytogenetik (dvs. kromosomräkning) hos stora populationer av vilda exemplar är en mycket vanlig metod i botanik och mycket ovanlig i zoologi.

Dessutom finns det nu flera nya misstänkta faktorer inblandade i ploidi som för närvarande utreds:


2.5: Polyploidi uppstår från förändringar i hela uppsättningar av kromosomer - Biologi

Recensionsartikel - Journal of Cancer Immunology (2020) Volym 2, nummer 4

Framväxande strategier för att attackera polyploida cancerceller

Jing Zhang 1, Shenqiu Zhang 1, Qiong Shi 1, Dun Yang 1,2, Thaddeus D. Allen 1*

1 Anticancer Bioscience, Ltd., och J. Michael Bishop Institute of Cancer Research, Chengdu, Kina 640000

2 Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 1166 Liutai Avenue, Wenjiang District, Chengdu, Kina 611137

*Motsvarande författare: Thaddeus D. Allen
E-post:[email protected]

Mottaget datum: 23 oktober 2020 Godkänt datum: 12 november 2020

Citat: Zhang J, Zhang S, Shi Q, Yang D, Allen TD. Framväxande strategier för att attackera polyploida cancerceller. J Cancer Immunol. 2020 2 (4): 199-206.

Upphovsrätt: © 2020 Zhang J, et al. Detta är en artikel med öppen tillgång som distribueras under villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras.

Abstrakt

Polyploida cancerceller kan uppstå de novo i tumörer eller så kan de induceras av terapeutika som oavsiktligt ökar frekvensen av cytokinetisk misslyckande. Dessa celler ger ett dåligt resultat i många cancerformer eftersom polyploida cancerceller kan genomgå felbenägna reduktiva celldelningar för att ge aneuploida avkommor. Immunsystemet har utvecklat mekanismer genom vilka det specifikt kan känna igen och ta bort polyploida cancerceller, men dessa verkar manipuleras med malignitet så att polyploida celler kan bestå och ge näring åt utvecklingen av cancercellkloner som är resistenta mot terapi och har metastatisk potential. Här granskar vi mekanismer genom vilka polyploida cancerceller kan uppstå, övervakas av immunsystemet och terapeutiska strategier som kan förhindra eller direkt attackera polyploida cancerceller.

Nyckelord

Polyploid, mitos, terapi, apoptos, cancer, immunövervakning

Normala polyploida celler

Medan celler med ett 2n -komplement av kromosomer definieras som diploid, kallas celler som har mer än 2n polyploid. Det extra DNA -innehållet i polyploida celler kan verka mycket divergerande, men polyploida celler finns hos däggdjur och tjänar viktiga roller i både utveckling och vävnadshomeostas [1]. Placenta syncytiotrofoblaster, till exempel, bildar gränssnittet mellan moderblodet och embryonvätskan. Dessa celler möjliggör utbyte av gas och näringsämnen och producerar hormoner som håller graviditeten. De är multinukleatceller och bildas och underhålls genom sammansmältning av de underliggande diploida cytotrofoblastcellerna [2]. Polyploidisering kan alternativt inträffa när genomet replikeras men celler misslyckas med att genomgå cytokines. Denna situation uppstår med mognad av megakaryocyter (MK). De utvecklas från diploida, hematopoetiska stamceller från benmärgen, men under mognad blir de polyploida genom endoreplicering, replikering av DNA utan celldelning. Denna process drivs av hormonet Trombopoietin och kan resultera i upp till 64n DNA-innehåll [3]. Det sista mognadssteget för MK kräver extrudering av kärninnehåll och bildning av proplateletstrukturer från deras cytoplasma. Även om det fortfarande diskuteras, är kravet på polyploidi vid MK -utveckling sannolikt relaterat till kravet på stora mängder mRNA och protein som så småningom förpackas i blodplättar för koagulering och reparation.

Syncytiotrofoblaster, bildade genom cellfusion, och MK, genom endoreplication, representerar två distinkta, specialiserade celltyper där polyploidi spelar en viktig fysiologisk roll. Avvikande polyploida cancerceller kan emellertid också uppstå när de normala kontrollerna och balanserna för celldelning äventyras i pseudodiploida cancerceller. Nedan beskriver vi hur polyploida cancerceller uppstår och motiveringen för att attackera denna population av cancerceller.

Polyploida cancerceller

Onkogena förändringar som uppstår i cancer underlättar mitotisk glidning och cytokinetiskt misslyckande. Denna störning underlättar aneuploidi, en numerisk förändring i en bråkdel av den diploida uppsättningen kromosomer. Till exempel mutationer med förlust av funktion i tumörsuppressorer som BRCA2 [4], TP53 [5] och APC [6] ökar alla cytokinetikfel, medan aktivering av kinasmutationer kan påverka mitos trohet. Signaleringskaskader konvergerar för att påverka biogenes och funktion av centrosomer, integriteten hos den mitotiska spindelmonteringskontrollpunkten (SAC) och fullbordandet av cytokinesen [7-9]. SAC fungerar som ett skydd för korrekt segregering av kromosomer, vilket säkerställer korrekt fästning av kinetokorer till mikrotubuli i den mitotiska spindeln och optimal spänning mellan bi-orienterade systerkinetokorer före övergången till anafas (för granskning se [10-12]). Defekter i kromosomsegregeringen tros bero på bypass av SAC. Sålunda kan tidigare onkogena händelser tjäna som ett förspel till ytterligare intratumoral genetisk heterogenitet genom att främja aneuploidi. Detta bränner framväxten av mer aggressiva cancercellkloner över tiden. Encellssekvenseringsteknologier fortsätter att avslöja enormt djup i den klonala heterogenitet som finns i cancer [13].

En framträdande väg till aneuploidi kan dock involvera en polyploid mellanprodukt. Polyploidi skiljer sig från aneuploidi. Polyploidi är en numerisk förändring i hela kromosomuppsättningen, inte bara en bråkdel. Cancerceller kan genomgå en livskraftig mitos men misslyckas sedan med att slutföra cytokines, vilket resulterar i bildandet av en multinukleär cell. I motsats till den konventionella synen på polyploidi som ett proliferativt arresterat tillstånd, indikerar ackumulerade data att polyploida celler kan genomgå reduktiva uppdelningar som kan vara felbenägna, vilket resulterar i mycket aneuploida avkommor som är livskraftiga och proliferativa [14]. Jämfört med diploidi fungerar polyploidi som en fjädrande mellanprodukt för aneuploidi eftersom det ökade DNA -innehållet buffrar förlusten av essentiella kromosomer mer effektivt [15].

Celler som är 4n, 8n eller mer finns i många tumörer och närvaron av polyploida celler erkänns som en dålig prognostisk indikator i flera cancerformer [16-18]. Särskilt för leukemier har det länge varit känt att det ger ett dåligt resultat [19]. Så den polyploida poolen av tumörceller kan fungera som en konstant källa på vilken celler med variabla genomiska förändringar kan växa fram och producera terapeutiskt resistenta celler och celler med förbättrad metastatisk potential över tid [14,15,20] (beskrivs i Figur 1).

Polyploida celler verkar särskilt väl lämpade för frömetastatisk återkommande. Ett svar på polyploidi är utvecklingen av cellulär senescens [21]. Som vilande celler kan polyploider vara unikt kapabla att överleva inför kemoterapeutika som riktar sig mot delande celler. Dessutom omkopplas gener för DNA-skada i polyploida celler, vilket utlöser enkelsträngad basreparation och icke-homologa ändbindningsvägar för att öka DNA-reparationsaktiviteten [22]. Uppkomsten av polyploida celler från åldrande för att producera livsduglig aneuploid avkomma kan bidra till tumörrecidiv långt efter att kemoterapi har upphört. Flera bevisrader tyder på att de faktiskt framträder och producerar aggressiva cancercellkloner [14,20,23,24]. En inte helt förstådd aspekt av polyploid cancercellsbiologi är den observerade förbättringen i polyploider av egenskaper som är associerade med mycket maligna cancer, även när dessa egenskaper inte är uppenbara i den associerade diploida cancercellpoolen. Exempel inkluderar förändrat uttryck av cellcykelregulatorer [22,25] och markörer associerade med epitel till mesenkymal övergång (EMT) och cancerstamceller [26,27]. En detaljerad genomgång av förbättringen av maligna egenskaper i polyploida cancerceller har publicerats [28].

Viktigare är att polyploida cancerceller har förmågan att fröa tumörgenes, så de har cancerstamcelliknande egenskaper. Polyploida celler isolerade från äggstockscancercellinjer uttrycker högre nivåer av äggstockscancerstamcellsmarkören CD133, bildar sfäroider i odling och tumörer i immunkompromitterade möss [27]. Kanske mest talande om dedifferentieringsfenotypen för dessa celler är att de selektivt kan manipuleras i cellkulturen för att ta egenskaper hos mesenkymala linjer från fett, brosk och ben [27]. Benägenheten att genomgå EMT har länge ansetts vara en faktor som förebådar metastatisk spridning, så nedärvningen av utvecklingsplasticitet kan vara en viktig egenskap som dotterceller ärver från en polyploid prekursor.

Sådant arv kan vara epigenetiskt. Det finns bevis, åtminstone vid p53 -positiv cancer, att epigenetiska förändringar i polyploida celler möjliggör tystnad av p53 -transciptionsmål som aktiverar apoptos och cellcykelstopp. Till exempel kan DNA-metyleringshämmaren 5-aza-2-deoxycytidin (5-AzadC) återställa uttrycket av p53-målet och cyklinberoende kinashämmaren, p21 CIP1, och även återställa känsligheten för polyploider cancerceller för TNF & alfa [22]. Förmågan hos epigentiska förändringar att överföras till polyploiders aneuploida avkomma har inte undersökts tillräckligt och kan bidra till uppkomsten av läkemedelsresistens och metastaser.

Immunövervakning

I immunkompetenta möss består tumörer som så småningom uppstår efter polyploid cellintagning huvudsakligen av pseudodiploida cancerceller, så de härrör från avkomman till en reduktiv celldelning [29]. Immunsystemets förmåga att specifikt detektera polyploida celler kan vara en mekanism som kräver denna minskning av ploidi.

Mekanismer genom vilka immunsystemet eliminerar polyploida cancerceller uppstår genom stresssignalering. Proteinet kalretikulin blir omlokaliserat till plasmamembranet för polyploida cancerceller, där det fungerar som en ligand för LDL-receptorrelaterat protein (LRP) (även känt som CD91) på ytan av fagocytiska celler [30]. För att fungera som en & ldquoeat me & rdquo -signal måste translokation ske från det endoplasmatiska retikulumet (ER) där calreticulin normalt fungerar som en molekylär chaperon [31]. Starka bevis för att calreticulin är centralt för polyploida cellimmunövervakning kommer från experiment som visar att calretikulinexponering på cellytan av polyploida celler inte begränsar tumörbildning hos immunbristande möss, men begränsar tumörbildning hos möss med ett intakt immunsystem [29,32]. Konstitutiv ER-stress i polyploida celler riktar kalretikulin till cellytan eftersom manipulationer som lindrar ER-stress också minskar transport av kalretikulin till cellytan och immunogenicitet [29].

Polyploida celler är också föremål för ökad immunövervakning av Natural Killer (NK)-celler. Hyperploidi-inducerande kemoterapeutika inducerar cellytans expression av ligander för NK-cellaktiverande receptorer NKG2D och DNAM-1 [33]. Återigen spelar ER-stressresponsen en roll. NKG2D-liganden, MICA är uppreglerad på ytan av både HCT-116 koloncancerceller och K-562 myelogen leukemiceller genom ER-stress och detta utlöser den cytolytiska aktiviteten av NKs [33]. Polyploidi kan därför initiera antitumörimmunitet. Trots denna ständiga immunövervakning diagnostiseras cancer ofta i ett framskridet stadium med aneuploidi, spridning och medfödd förmåga att undvika immuneffektorceller. Trots tillkomsten av immunkontrollmodulerande antikroppar är det fortfarande en stor klinisk utmaning att återställa immunsystemets förmåga att identifiera och attackera cancerceller.

Kemoterapi-inducerad polyploidi

Extra komplexitet härrör från det faktum att terapier som attackerar delande celler oavsiktligt kan förbättra utvecklingen av polyploidi. Till exempel inducerar läkemedel som stör den mitotiska spindeln förlängt mitotiskt arrest som leder till mitotisk katastrofinducerad apoptos. Men sporadiska celler flyr, kanske genom att falla under tröskeln för induktiva signaler som krävs för apoptos. Dessa celler kan alternativt misslyckas med att slutföra cytokinesis och bli polyploida. Efterföljande replikationsomgångar med misslyckad cytokines kan ge celler med ännu större än 4n ploidi och medan apoptotisk signalering fortfarande är livskraftig i tetraploide cancerceller inducerade av nokodazol [34], är tetraploide cellinjer mer motståndskraftiga mot strålning och DNA-skada-inducerad död än deras diploida motsvarigheter [35]. Detta tyder på att polyploidisering går hand i hand med dämpad förmåga att aktivera inre apoptotisk signalering. Till skillnad från apoptos har ökat autofagiskt flöde i polyploida cancerceller visat sig antingen främja eller undertrycka deras långsiktiga överlevnad på ett sammanhangsberoende sätt [36,37]. Uthålligheten hos polyploida cancerceller möjliggörs sannolikt av konvergensen av flera flyktmekanismer.

Flera klasser av cancerterapi inducerar en polyploid cellpopulation, inklusive de kliniskt använda taxanerna som docetaxel [24,38] och paklitaxel, [39], DNA-skadande medel som doxorubicin [40], strålning [14,41] och onkoprotein- riktade föreningar [7,42]. Detta inkluderar också riktade kinashämmande läkemedel som direkt angriper mitotiska maskiner, såsom Aurora kinashämmare [37,43] och Polo-liknande kinashämmare [44,45]. Om polyploidiseringscykler följt av reduktiv celldelning ger näring åt den progressiva generationen av aneuploidi, kan en terapeutisk behandling som riktar sig mot polyploida cancerceller vara ett sätt att kortsluta denna cykling, attackera utvecklingen av cancergenomet och förbättra den totala effektiviteten hos många som för närvarande används terapier.

Förhindra utveckling av polyploider cancerceller

I teorin kan en minskning av omvandlingen av diploida cancerceller till polyploida celler vara en strategi för att begränsa utvecklingsförmågan. Flera bevislinjer föreslår kombinationsbehandlingar som arbetar mot detta mål. En kombinationsterapi som effektivt riktar sig mot polyploid cellbildning, åtminstone i odlade diffusa stora B -celllymfom (DLBCL) cellinjer, är den kombinerade användningen av histondeacetylaskomplex (HDAC) -hämmare, Belinostat, tillsammans med vinca -alkaloidet, vincristine [46] . Vincristine ensam, liksom andra spindeltoxiner, har en benägenhet att framkalla viss polyploidi vid sidan av mitotisk arrestering och apoptos. Belinostat potentierar det apoptotiska svaret. Författarna spekulerar i att det finns färre polyploida celler eftersom färre celler genomgår förlängt arrest, mitotisk glidning och cytokinessvikt [46]. Fler cancerceller faller för akut apoptos. Så den samverkande effekten av dessa två läkemedel attackerar celler innan de har en chans att genomgå endoreduplicering.

Flavopiridol, en cyklinberoende kinashämmare med brett spektrum (CDK), har också föreslagits minska benägenheten för polyploida cellbildning med spindeltoxiner [47]. Denna aktivitet tillskrivs G1 -arrestering av cancerceller och förekommer även i celler som saknar tumörsuppressorgener som upphäver G1 -kontrollpunktsvaret och som har en benägenhet för endoreduplikation vid behandling med spindeltoxiner. Så en cytostatisk effekt av flavopiridol kan hämma endoreduplikation och polyploidi som framkallas av spindeltoxiner, åtminstone in vitro. Benägenheten för apoptos att inträffa tillsammans med flavopiridol-inducerad G1-stopp kan vara beroende av både celltyp och läkemedel som används tillsammans med denna CDK-hämmare (för granskning se [48]).

Utveckling och underhåll av polyploidi kan komma med exploateringsbara energikostnader. Polyploida celler har ökad storlek och DNA-innehåll och att upprätthålla detta samtidigt som nya omgångar av DNA-syntes kräver ökad energitillförsel jämfört med diploida motsvarigheter. Som en huvudregulator för cellulär energianvändning översätter det mekanistiska målet för rapamycinkomplex 1 (mTOR1) metaboliska och miljömässiga signaler till en kaskad av händelser som möjliggör anabola processer som mRNA -translation och lipidsyntes och kan begränsa kataboliska processer som autofagi. Anti-cancer-effekterna av Aurora kinas B-hämmare förstärks genom sambehandling med mTOR-hämmare [49]. Både rapamycin och torkinib (PP242) potentierade Aurora kinashämmare-inducerad apoptos och induktion av autofagisk död i polyploida akut myeloid leukemi (AML) celler. Glykolytisk metabolism visade sig förbättras i polyploida celler och samarbete tillskrevs ökad metabolisk stress [49]. På liknande sätt kan aktivering av 5&rsquo AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), en direkt uppströmshämmare mTOR, av antingen den naturliga produkten, resveratrol, eller av salicylat, den aktiva produkten av Aspirin, hämma polyploid cellbildning [50]. Detta inträffade vid sidan av behandling med polyploidinducerande läkemedel nocodazol, cytochalasin D eller en Aurora kinas B-hämmare. Viktigt är att antipolyploidiaktiviteten validerades in vivo med hjälp av APC min -modellen för kolorektal cancer [50].

Attackera befintliga polyploida cancerceller

Företrädesvis inriktning på polyploida celler eller förhindrande av polyploid till aneuploid cellövergång kan inaktivera tumörprogression. Hög genomströmningssökning för föreningar som selektivt dödar polyploida celler tyder på att gendosering kan vara en exploaterbar egenskap [51]. Till exempel är 8-azaguanin, en förening som kräver omvandling till en bioaktiv metabolit av enzymet hypoxantin phosphoribosyl transferase 1 (HPRT 1 ), mer giftigt för polyploida cancerceller. De extra kopiorna av HRPT 1 i polyploida celler underligger denna toxicitet [51]. Förändrat uttryck för andra gener kan också vara exploaterbart. Gener som reglerar meiotisk celldelning har visat sig vara uppreglerade i polyploida cancerceller, tillsammans med gener som reglerar mitotisk uppdelning [41,52]. Detta innebär att celldelning, inklusive de reduktiva uppdelningarna som producerar aneuploida avkommor, antingen genom kärnkraftsutveckling, multipolär division eller på annat sätt, kan utnyttja en distinkt uppsättning celldelningsproteiner jämfört med diploider. Det är okänt om några meiosspecifika proteiner är absolut nödvändiga eller drogerbara i polyploida celler, men identifiering av sådana sårbarheter kommer att flytta ett steg närmare riktade terapier för polyploida cancerceller.

En distinkt strategi har avslöjats med hjälp av ett cellodlingssystem för att undersöka den syntetiska dödligheten mellan MYC och hämning av Aurora kinas B. Pro-survival medlemmar av Bcl2 familj bekräftades möjliggöra beständigheten av polyploida celler [53,54]. Samarbete mellan Aurora kinas B-hämmare och hämmare av pro-survival Bcl2 proteiner, har tidigare undersökts [55-57]. Kooperativa effekter har antagits på grund av förbättrad apoptos genom aktivering av den inneboende apoptotiska vägen. Nya fynd tyder dock på en distinkt mekanism. Pro-survival Bcl2 familjeproteiner interagerar också med BH3 endast protein Beclin1 (även ATG6) vid det endoplasmatiska nätet för att blockera autofagi [58,59]. Denna interaktion visade sig vara avgörande för att förhindra den dödliga autofagin som åtföljer polyploidi och för att bidra till läkemedelsresistens i en in vitro modell [54]. Denna forskning pekar ut en målbar verkningsmekanism för att direkt attackera polyploida cancerceller. BH3 mimetiska läkemedel stör interaktionen av pro-survival Bcl2 familjeproteiner med BH3 domain of Beclin1 and this tactic can be used in combination with drugs such as Aurora kinase inhibitors to enhance cell killing. BH3 mimetics have also been shown to be effective alongside other drugs that induce polyploidy [60].

Other means to disrupt the Beclin1/Bcl2 interaction may also prove valuable. Ceramides are a family of lipids composed of sphingosine and a fatty acid chain. They are found in various cellular membrane compartments, including the Golgi and lysosome and can modify cell signaling pathways. Short-chain ceramides have been found to induce the dissociation of the complex formed between Beclin1 and Bcl2 through the activation of c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1) [61]. JNK1 phosphorylates the Bcl2 protein and this interferes with the association between Beclin1 and Bcl2, thereby enabling autophagy [61]. For polyploid cells, this autophagy is lethal. Knockdown of the gene encoding the ceramide transport protein (known as COL4A3BP or CERT), which moves ceramide from the endoplasmic reticulum (ER) to the Golgi apparatus, induces expression of lysosome-associated membrane protein 2 (LAMP2) and increases autophagic flux, leading to polyploid cell death [62]. So, COL4A3BP may be a target for therapeutic intervention to attack polyploid cancer cells that ultimately works via disruption of the Beclin1/ Bcl2 samspel.

Direct targeting approaches do not only have to target polyploid cells. For example, inhibition of PLK1 alongside treatment with spindle toxins leads to enhanced apoptosis of both diploid and polyploid cancer cells, but polyploid cells have enhanced sensitivity [63]. The enhanced effect of PLK1 inhibition on cells with >4n DNA content was attributed to an inability of polyploid cells to tolerate any further increase in ploidy that was induced by PKL1 hämning. Polyploid cells were more readily moved toward mitotic catastrophe-induced apoptosis. Genome duplication also increases sensitivity to pharmacological inhibitors of mitotic kinesin family member 11 (also known as Eg5) [64] and monopolar spindle protein 1 (MPS1) [65], so sustained inhibition of mitotic regulators is more toxic to polyploid cells than their diploid counterparts. In theory, these approaches will target both diploid and polyploid cancer cells and could be effective therapies for attacking all cancer cells.

Sammanfattning

Genomic instability is a hallmark of cancer and polyploid cells have emerged as an intermediate cell on the path toward aneuploidy. Approaches that prevent the formation of and/or target existing polyploid cancer cells are actively being investigated. However, we are just beginning to understand how to best attack polyploid cancer cells. It appears combination therapies that attack all cancer cells, but due to unique vulnerabilities can preferential impact polyploid cells, may have promise. Enabling lethal autophagy has emerged as one means to attack the polyploid cell population of cancer. Additional research is also required to investigate the role that polyploid cancer cells could play in anti-tumor immunity. The ER stress response and calreticulin play a role in immune surveillance for aberrant polyploidy, but how this is bypassed to enable the persistence of polyploid cancer cells in patients is enigmatic. Therapeutics that reestablish immune attack on polyploid cells, alongside therapeutics that preferentially attack the vulnerabilities of polyploids, may prove a potent combination that halts tumor progression in its tracks.


Material och metoder

Arter

All plants used in this study came from the John Innes Centre seed collection. The species used were the following (the John Innes Centre seed collection accession number is given in parenthesis): Triticum monococcum (1040005), Aegilops squarrosa (2220007), Aegilops speltoides (2140008), Aegilops bicornis (2190001), induced autotetraploid Aegilops bicornis (2200001), Triticum durum (1180351), artificial AADD allotetraploid (Triticum aegilopoides × Aegilops squarrosa, 7010071), Aegilops cylindrica (2100001), Triticum aestivum (1190830), and Aegilops vavilovi (2260001). Ploidy and genome composition of each species is given in Table.

Anther Sections

All spikes were harvested between late April and early September. Spikes at different developmental stages were fixed for 1–2 h in 4% formaldehyde in PEM (50 mM Pipes, 5 mM EGTA, 5 mM MgSO4, pH 6.9). Single spikelets were detached from the spike and sectioned (50–100-μm-thick sections) under water using a Vibratome Series 1000 (TAAB Laboratories Equipment Ltd.). Spikelet sections were placed on multiwell slides (ICN Biomedicals Inc.) coated with 2% (vol/vol) γ-aminopropyl triethoxy silane (APTES Sigma Chemical Co.) and dried overnight at 37°C.

Seeds were germinated and grown for 3–4 d before the root tips were excised, and then fixed in 4% formaldehyde in PEM. The sectioning was carried out in the same way as the anthers.

Fluorescence In Situ Hybridization

Spikelet sections on multiwell slides were dehydrated and rehydrated in a methanol series (30, 50, 70, 100, 70, 50, and 30%) for 5 min each. Sections were treated with 2% (wt/vol) cellulase at 37°C for 1 h. The sections were dehydrated in a series of steps in 70, 90, and 100% ethanol, and air dried. The hybridization mixes with the probes for centromere (CCS1) and telomere (TTTAGGG repeats) were prepared as described in Martinez-Perez et al. 1999. The slides with the hybridization mix were placed in a modified thermocycler (Omnislide Hybaid Ltd.). Denaturation was carried out at 77°C for 10 min, and then hybridization overnight at 37°C. Posthybridization washes were carried out at 42°C with 20% formamide in 0.1× SSC for 10 min.

Probes were labeled with digoxigenin-11-dUTP (Boehringer Mannheim Corp.) and biotin-16-dUTP (Boehringer Mannheim). Probes were detected using FITC-conjugated sheep antidigoxigenin antibody (Boehringer Mannheim) and extravidin-Cy3 (Sigma Chemical Co.). Both antibodies were prepared in 4× SSC, 0.1% Tween 20, and 5% BSA. Antibody incubations were carried out for 1 h in a humid chamber at 37°C. After three washes with 4× SSC and 0.1% Tween 20, slides were counterstained with 4′,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI Sigma Chemical Co.), and then mounted in antifade solution (Vectashield Vector Laboratories Inc.).

Microscopy and Imaging Processing

Confocal optical section stacks were collected using a Leica TCS SP confocal microscope (Leica Microsystems, Heidelberg GmbH) equipped with a krypton and an argon laser. All the DAPI confocal images were collected using a confocal microscope (model MRC-1000 Bio-Rad Laboratories) equipped with a UV laser. Low magnification DAPI images (see Fig. 1, a, c, and e) were acquired using a series 300 CCD camera (Photometrics) attached to a Nikon microphot-SA. Images were processed on a Macintosh computer using Adobe Photoshop and printed on a Fuji Pictrography P3000 printer.


13.2 Chromosomal Basis of Inherited Disorders

I slutet av detta avsnitt kommer du att kunna göra följande:

  • Describe how a karyogram is created
  • Explain how nondisjunction leads to disorders in chromosome number
  • Compare disorders that aneuploidy causes
  • Describe how errors in chromosome structure occur through inversions and translocations

Inherited disorders can arise when chromosomes behave abnormally during meiosis. We can divide chromosome disorders into two categories: abnormalities in chromosome number and chromosomal structural rearrangements. Because even small chromosome segments can span many genes, chromosomal disorders are characteristically dramatic and often fatal.

Chromosome Identification

Chromosome isolation and microscopic observation forms the basis of cytogenetics and is the primary method by which clinicians detect chromosomal abnormalities in humans. A karyotype is the number and appearance of chromosomes, and includes their length, banding pattern, and centromere position. To obtain a view of an individual’s karyotype, cytologists photograph the chromosomes and then cut and paste each chromosome into a chart, or karyogram . Another name is an ideogram (Figure 13.5).

In a given species, we can identify chromosomes by their number, size, centromere position, and banding pattern. In a human karyotype, autosomes or “body chromosomes” (all of the non–sex chromosomes) are generally organized in approximate order of size from largest (chromosome 1) to smallest (chromosome 22). X- och Y -kromosomerna är inte autosomer. However, chromosome 21 is actually shorter than chromosome 22. Researchers discovered this after naming Down syndrome as trisomy 21, reflecting how this disease results from possessing one extra chromosome 21 (three total). Not wanting to change the name of this important disease, scientists retained the numbering of chromosome 21 despite describing it having the shortest set of chromosomes. We may designate the chromosome “arms” projecting from either end of the centromere as short or long, depending on their relative lengths. We abbreviate the short arm sid (for “petite”) whereas, we abbreviate the long arm q (because it follows “p” alphabetically). Numbers further subdivide and denote each arm. Using this naming system, we can describe chromosome locations consistently in the scientific literature.

Karriäranslutning

Genetiker använder karyogram för att identifiera kromosomavvikelser

Although we refer to Mendel as the “father of modern genetics,” he performed his experiments with none of the tools that the geneticists of today routinely employ. One such powerful cytological technique is karyotyping, a method in which geneticists can identify traits characterized by chromosomal abnormalities from a single cell. To observe an individual’s karyotype, a geneticist first collects a person’s cells (like white blood cells) from a blood sample or other tissue. In the laboratory, he or she stimulates the isolated cells to begin actively dividing. The geneticist then applies the chemical colchicine to cells to arrest condensed chromosomes in metaphase. The geneticist then induces swelling in the cells using a hypotonic solution so the chromosomes spread apart. Finally, the geneticist preserves the sample in a fixative and applies it to a slide.

The geneticist then stains chromosomes with one of several dyes to better visualize each chromosome pair's distinct and reproducible banding patterns. Following staining, the geneticist views the chromosomes using bright-field microscopy. Ett vanligt fläckval är Giemsa -fläcken. Giemsa staining results in approximately 400–800 bands (of tightly coiled DNA and condensed proteins) arranged along all 23 chromosome pairs. An experienced geneticist can identify each band. In addition to the banding patterns, geneticists further identify chromosomes on the basis of size and centromere location. To obtain the classic depiction of the karyotype in which homologous chromosome pairs align in numerical order from longest to shortest, the geneticist obtains a digital image, identifies each chromosome, and manually arranges the chromosomes into this pattern (Figure 13.5).

Som mest grundläggande kan karyogrammet avslöja genetiska avvikelser där en individ har för många eller för få kromosomer per cell. Examples of this are Down Syndrome, which one identifies by a third copy of chromosome 21, and Turner Syndrome, which is characterized by the presence of only one X chromosome in women instead of the normal two. Geneticists can also identify large DNA deletions or insertions. For instance, geneticists can identify Jacobsen Syndrome—which involves distinctive facial features as well as heart and bleeding defects—by a deletion on chromosome 11. Finally, the karyotype can pinpoint translocations , which occur when a segment of genetic material breaks from one chromosome and reattaches to another chromosome or to a different part of the same chromosome. Translokationer är inblandade i vissa cancerformer, inklusive kronisk myelogen leukemi.

During Mendel’s lifetime, inheritance was an abstract concept that one could only infer by performing crosses and observing the traits that offspring expressed. By observing a karyogram, today’s geneticists can actually visualize an individual's chromosomal composition to confirm or predict genetic abnormalities in offspring, even before birth.

Chromosome Number Disorders

Of all of the chromosomal disorders, chromosome number abnormalities are the most obviously identifiable from a karyogram. Chromosome number disorders include duplicating or losing entire chromosomes, as well as changes in the number of complete sets of chromosomes. They are caused by nondisjunction , which occurs when homologous chromosome pairs or sister chromatids fail to separate during meiosis. Misaligned or incomplete synapsis, or a spindle apparatus dysfunction that facilitates chromosome migration, can cause nondisjunction. The risk of nondisjunction occurring increases with the parents' age.

Nondisjunction can occur during either meiosis I or II, with differing results (Figure 13.6). If homologous chromosomes fail to separate during meiosis I, the result is two gametes that lack that particular chromosome and two gametes with two chromosome copies. If sister chromatids fail to separate during meiosis II, the result is one gamete that lacks that chromosome, two normal gametes with one chromosome copy, and one gamete with two chromosome copies.

Visuell anslutning

Which of the following statements about nondisjunction is true?

  1. Nondisjunction only results in gametes with n+1 or n–1 chromosomes.
  2. Nondisjunction occurring during meiosis II results in 50 percent normal gametes.
  3. Nondisjunction during meiosis I results in 50 percent normal gametes.
  4. Nondisjunction always results in four different kinds of gametes.

Aneuploidy

Scientists call an individual with the appropriate number of chromosomes for their species euploid . In humans, euploidy corresponds to 22 pairs of autosomes and one pair of sex chromosomes. An individual with an error in chromosome number is described as aneuploid , a term that includes monosomy (losing one chromosome) or trisomy (gaining an extraneous chromosome). Monosomic human zygotes missing any one copy of an autosome invariably fail to develop to birth because they lack essential genes. This underscores the importance of “gene dosage” in humans. Most autosomal trisomies also fail to develop to birth however, duplications of some smaller chromosomes (13, 15, 18, 21, or 22) can result in offspring that survive for several weeks to many years. Trisomiska individer lider av en annan typ av genetisk obalans: ett överskott av gendos. Individuals with an extra chromosome may synthesize an abundance of the gene products, which that chromosome encodes. This extra dose (150 percent) of specific genes can lead to a number of functional challenges and often precludes development. The most common trisomy among viable births is that of chromosome 21, which corresponds to Down Syndrome. Short stature and stunted digits, facial distinctions that include a broad skull and large tongue, and significant developmental delays characterize individuals with this inherited disorder. We can correlate the incidence of Down syndrome with maternal age. Older women are more likely to become pregnant with fetuses carrying the trisomy 21 genotype (Figure 13.7).

Länk till lärande

Visualize adding a chromosome that leads to Down syndrome in this video simulation.

Polyploidy

We call an individual with more than the correct number of chromosome sets (two for diploid species) polyploid . For instance, fertilizing an abnormal diploid egg with a normal haploid sperm would yield a triploid zygote. Polyploida djur är extremt sällsynta, med endast ett fåtal exempel bland plattmaskar, kräftdjur, amfibier, fiskar och ödlor. Polyploid animals are sterile because meiosis cannot proceed normally and instead produces mostly aneuploid daughter cells that cannot yield viable zygotes. Rarely, polyploid animals can reproduce asexually by haplodiploidy, in which an unfertilized egg divides mitotically to produce offspring. In contrast, polyploidy is very common in the plant kingdom, and polyploid plants tend to be larger and more robust than euploids of their species (Figure 13.8).

Nondisjunction hos könskromosomer hos människor

Människor uppvisar dramatiska skadliga effekter med autosomala trisomier och monosomier. Därför kan det verka kontraintuitivt att mänskliga kvinnor och män kan fungera normalt, trots att de bär olika antal X -kromosomer. Rather than a gain or loss of autosomes, variations in the number of sex chromosomes occur with relatively mild effects. In part, this happens because of the molecular process X inactivation . Early in development, when female mammalian embryos consist of just a few thousand cells (relative to trillions in the newborn), one X chromosome in each cell inactivates by tightly condensing into a quiescent (dormant) structure, or a Barr body. The chance that an X chromosome (maternally or paternally derived) inactivates in each cell is random, but once this occurs, all cells derived from that one will have the same inactive X chromosome or Barr body. Genom denna process kompenserar honor för sin dubbla genetiska dos av X -kromosom. In so-called “tortoiseshell” cats, we observe embryonic X inactivation as color variegation (Figure 13.9). Females that are heterozygous for an X-linked coat color gene will express one of two different coat colors over different regions of their body, corresponding to whichever X chromosome inactivates in that region's embryonic cell progenitor.

En individ som bär ett onormalt antal X-kromosomer kommer att inaktivera alla utom en X-kromosom i var och en av hennes celler. Men även inaktiverade X -kromosomer fortsätter att uttrycka några gener, och X -kromosomer måste återaktiveras för att mogna kvinnliga äggstockar. As a result, X-chromosomal abnormalities typically occur with mild mental and physical defects, as well as sterility. Om X -kromosomen helt saknas kommer individen inte att utvecklas i livmodern.

Scientists have identified and characterized several errors in sex chromosome number. Individuals with three X chromosomes, triplo-X, are phenotypically female but express developmental delays and reduced fertility. XXY -genotypen, motsvarande en typ av Klinefelters syndrom, motsvarar fenotypiskt manliga individer med små testiklar, förstorade bröst och minskat kroppshår. Mer komplexa typer av Klinefelters syndrom finns där individen har så många som fem X -kromosomer. I alla typer genomgår varje X -kromosom utom en inaktivering för att kompensera för överskott av genetisk dosering. We see this as several Barr bodies in each cell nucleus. Turners syndrom, karakteriserat som en X0 -genotyp (dvs endast en könskromosom), motsvarar en fenotypiskt kvinnlig individ med kort växtlighet, vävd hud i nackregionen, hörsel- och hjärtnedsättning och sterilitet.

Dupliceringar och raderingar

In addition to losing or gaining an entire chromosome, a chromosomal segment may duplicate or lose itself. Dubbletter och raderingar producerar ofta avkommor som överlever men uppvisar fysiska och psykiska abnormiteter. Dubblerade kromosomsegment kan smälta samman med befintliga kromosomer eller vara fria i kärnan. Cri-du-chat (from the French for “cry of the cat”) is a syndrome that occurs with nervous system abnormalities and identifiable physical features that result from a deletion of most 5p (the small arm of chromosome 5) (Figure 13.10). Spädbarn med denna genotyp avger ett karakteristiskt högt rop som sjukdomens namn är baserat på.

Chromosomal Structural Rearrangements

Cytologists have characterized numerous structural rearrangements in chromosomes, but chromosome inversions and translocations are the most common. We can identify both during meiosis by the adaptive pairing of rearranged chromosomes with their former homologs to maintain appropriate gene alignment. If the genes on two homologs are not oriented correctly, a recombination event could result in losing genes from one chromosome and gaining genes on the other. This would produce aneuploid gametes.

Kromosominversioner

En kromosominversion är lossning, 180° rotation och återinförande av en del av en kromosom. Inversions may occur in nature as a result of mechanical shear, or from transposable elements' action (special DNA sequences capable of facilitating rearranging chromosome segments with the help of enzymes that cut and paste DNA sequences). Unless they disrupt a gene sequence, inversions only change gene orientation and are likely to have more mild effects than aneuploid errors. However, altered gene orientation can result in functional changes because regulators of gene expression could move out of position with respect to their targets, causing aberrant levels of gene products.

An inversion can be pericentric and include the centromere, or paracentric and occur outside the centromere (Figure 13.11). A pericentric inversion that is asymmetric about the centromere can change the chromosome arms' relative lengths, making these inversions easily identifiable.

When one homologous chromosome undergoes an inversion but the other does not, the individual is an inversion heterozygote. För att bibehålla punkt-för-punkt-synaps under meios måste en homolog bilda en slinga, och den andra homologen måste forma runt den. Although this topology can ensure that the genes correctly align, it also forces the homologs to stretch and can occur with imprecise synapsis regions (Figure 13.12).

Evolution Connection

The Chromosome 18 Inversion

Not all chromosomes' structural rearrangements produce nonviable, impaired, or infertile individuals. In rare instances, such a change can result in new species evolving. In fact, a pericentric inversion in chromosome 18 appears to have contributed to human evolution. Denna inversion finns inte hos våra närmaste genetiska släktingar, schimpanserna. Människor och schimpanser skiljer sig cytogenetiskt genom pericentriska inversioner på flera kromosomer och genom sammansmältning av två separata kromosomer i schimpanser som motsvarar kromosom två hos människor.

Scientists believe the pericentric chromosome 18 inversion occurred in early humans following their divergence from a common ancestor with chimpanzees approximately five million years ago. Forskare som karaktäriserar denna inversion har föreslagit att cirka 19 000 nukleotidbaser duplicerades på 18p, och den duplicerade regionen inverterades och återinsattes på kromosom 18 hos en förfäders människa.

En jämförelse av mänskliga och schimpansgener i området för denna inversion indikerar att två gener -ROCK1 och USP14—that are adjacent on chimpanzee chromosome 17 (which corresponds to human chromosome 18) are more distantly positioned on human chromosome 18. This suggests that one of the inversion breakpoints occurred between these two genes. Intressant nog uttrycker människor och schimpanser USP14 på olika nivåer i specifika celltyper, inklusive kortikala celler och fibroblaster. Kanske har kromosom 18-inversionen i en förfäders människa flyttat specifika gener och återställt deras uttrycksnivåer på ett användbart sätt. Eftersom båda ROCK1 och USP14 encode cellular enzymes, a change in their expression could alter cellular function. We do not know how this inversion contributed to hominid evolution, but it appears to be a significant factor in the divergence of humans from other primates. 1

Translokationer

A translocation occurs when a chromosome segment dissociates and reattaches to a different, nonhomologous chromosome. Translokationer kan vara godartade eller ha förödande effekter beroende på hur genernas positioner förändras med avseende på regulatoriska sekvenser. Notably, specific translocations have occurred with several cancers and with schizophrenia. Reciprocal translocations result from exchanging chromosome segments between two nonhomologous chromosomes such that there is no genetic information gain or loss (Figure 13.13).


Titta på videon: Naturfag - Genetikk, arv og miljø (December 2022).