Information

23.1: Slemhinneytor och immuntolerans - Biologi

23.1: Slemhinneytor och immuntolerans - Biologi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

De medfödda och adaptiva immunsvaren som diskuterats hittills omfattar det systemiska immunsystemet (som påverkar hela kroppen), vilket skiljer sig från det mukosala immunsystemet. Slemhinneassocierad lymfoid vävnad (MALT), illustrerad i figur 1, är en samling lymfatisk vävnad som kombineras med epitelvävnad som kantar slemhinnan i hela kroppen. Aktiverade T -celler migrerar sedan genom lymfsystemet och in i cirkulationssystemet till slemhinnor för infektion.

Figur 1. Klicka för en större bild. Topologin och funktionen av intestinal MALT visas. Patogener tas upp av M-celler i tarmepitelet och utsöndras i en ficka som bildas av cellens inre yta. Fickan innehåller antigenpresenterande celler såsom dendritiska celler, som uppslukar antigenerna och sedan presenterar dem med MHC II-molekyler på cellytan. De dendritiska cellerna migrerar till en underliggande vävnad som kallas Peyers plåster. Antigenpresenterande celler, T-celler och B-celler aggregerar i Peyers plåster och bildar organiserade lymfoida folliklar. Där aktiveras vissa T-celler och B-celler. Andra antigenladdade dendritiska celler migrerar genom lymfsystemet där de aktiverar B-celler, T-celler och plasmaceller i lymfkörtlarna. De aktiverade cellerna återvänder sedan till MALT-vävnadseffektorställen. IgA och andra antikroppar utsöndras i tarmens lumen.

MALT är en avgörande komponent i ett funktionellt immunsystem eftersom slemhinneytor, såsom näsgångarna, är de första vävnaderna på vilka inhalerade eller intagna patogener deponeras. Slemhinnevävnaden inkluderar munnen, svalget och matstrupen, och mag-tarmkanalen, andningsvägarna och urogenitala kanalerna.

Immunsystemet måste regleras för att förhindra slösaktiga, onödiga svar på ofarliga ämnen, och ännu viktigare så att det inte angriper "själv". Den förvärvade förmågan att förhindra ett onödigt eller skadligt immunsvar mot ett upptäckt främmande ämne som är känt för att inte orsaka sjukdom beskrivs som immuntolerans. Immuntolerans är avgörande för att upprätthålla slemhinnehomeostas med tanke på det enorma antal främmande ämnen (såsom livsmedelsproteiner) som APC:er i munhålan, svalget och gastrointestinala slemhinnor möter. Immuntolerans åstadkoms av specialiserade APC:er i levern, lymfkörtlarna, tunntarmen och lungan som presenterar ofarliga antigener för en exceptionellt mångfaldig population av regulatorisk T (Treg) celler, specialiserade lymfocyter som undertrycker lokal inflammation och hämmar utsöndringen av stimulerande immunfaktorer. Det sammanlagda resultatet av Treg celler är att förhindra immunologisk aktivering och inflammation i oönskade vävnadsfack och att låta immunsystemet fokusera på patogener istället. Förutom att främja immuntolerans mot ofarliga antigener, kan andra undergrupper av Treg celler är involverade i förebyggandet av autoimmun respons, vilket är ett olämpligt immunsvar mot värdceller eller självantigener. Ett annat Treg klass undertrycker immunsvar mot skadliga patogener efter att infektionen har försvunnit för att minimera värdcellskada inducerad av inflammation och cellys.


Immuntolerans

Immuntolerans, eller immunologisk tolerans, eller immuntolerans, är ett tillstånd där immunsystemet inte svarar på substanser eller vävnader som har kapacitet att framkalla ett immunsvar i en given organism. Det induceras av tidigare exponering för det specifika antigenet [1] [2] och står i kontrast till konventionell immunförmedlad eliminering av främmande antigener (se Immunsvar). Tolerans klassificeras i central tolerans eller perifer tolerans beroende på var tillståndet ursprungligen inducerades - i tymus och benmärg (central) eller i andra vävnader och lymfkörtlar (perifera). Mekanismerna genom vilka dessa former av tolerans etableras är distinkta, men den resulterande effekten är likartad.

Immuntolerans är viktig för normal fysiologi. Central tolerans är det huvudsakliga sättet på vilket immunsystemet lär sig att skilja sig själv från icke-jag. Perifer tolerans är nyckeln till att förhindra överreaktivitet av immunsystemet mot olika miljöenheter (allergener, tarmmikrober, etc.). Brister i central eller perifer tolerans orsakar också autoimmun sjukdom, vilket resulterar i syndrom som systemisk lupus erythematosus, [3] reumatoid artrit, typ 1-diabetes, [4] autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1 (APS-1), [5] och immunodysregulerande polyendokrinopati. enteropati X-linked syndrome (IPEX), [6] och kan potentiellt bidra till astma, allergi, [7] och inflammatorisk tarmsjukdom. [4] Och immuntolerans under graviditet är det som gör att ett moderdjur kan dräkta en genetiskt distinkt avkomma med ett alloimmunsvar dämpat nog för att förhindra missfall.

Tolerans har dock också sina negativa avvägningar. Det gör det möjligt för vissa patogena mikrober att framgångsrikt infektera en värd och undvika eliminering. [8] Dessutom är inducering av perifer tolerans i den lokala mikromiljön en vanlig överlevnadsstrategi för ett antal tumörer som förhindrar att de elimineras av värdens immunsystem. [9]


Introduktion

Enskilda ryggradsdjursarter har ställts inför unika evolutionära tryck för att kontinuerligt skaffa syre från miljön, vilket har lett till utvecklingen av olika gasutbytesstrukturer (det vill säga andningsorgan) 1 . Hos de flesta ryggradsdjur sker andning genom specialiserade gasutbytesytor (det vill säga gälar, lungor), även om en liten andel av gasutbytet också kan ske genom huden (det vill säga kutan andning) 2 . Design av specialiserade andningsorgan har utvecklats som svar på flera faktorer, framför allt miljön där organismen lever, men också organismens storlek och fylogenetiska position 1 . I allmänhet har ryggradsdjur som lever i vattenhaltiga medier utvecklat evaginerade gasutbytesstrukturer (det vill säga gälar) medan de som får syre från luft har utvecklat invaginerade strukturer (det vill säga lungor) för att förhindra uttorkning. Ett effektivt gasutbytesorgan måste maximera effektiviteten med vilken syre från det externa mediet (vatten/luft) kommer i kontakt med blod. I fallet med teleostfisk åstadkommes detta av fyra par vaskulariserade gälbågar som består av hundratals gälfilament, som ökar deras kontaktyta genom att vikas in i den sekundära lamellen. Förutom andning utför gälar andra funktioner inklusive osmoreglering, pH-balans, ammoniakutsöndring, hormonreglering, avgiftning och immunförsvar 1 . Gälar är i direkt kontakt med vattnet och utsätts därför kontinuerligt för miljögifter och patogener. Det finns således ett uppenbart behov för fisken att försvara en så stor och ömtålig yta från patogena attacker. Även om lite är känt om hur gälimmunitet fungerar, har det rapporterats att gälvävnad innehåller ett betydande antal medfödda och adaptiva immunceller och att flera medfödda och adaptiva immunmolekyler och -vägar verkar i gälen 3,4,5,6.

Teleostfisk innehåller tre immunglobulinklasser IgM, IgD och IgT/Z7. Medan IgM representerar den vanligaste klassen, detekteras starka IgM-immunsvar mot infektion eller vaccination huvudsakligen i plasma, medan IgM-titrar i slemhinnevävnader som tarm, hud eller gälar förblir låga 7 . Dessutom har IgM visat sig täcka en betydande del av öringens hud, tarm och nasala mikrobiota 8,9,10. Utsöndrat IgD har identifierats i havskatt och öring plasma 11,12, även om dess funktion i teleosts fortfarande är obestämd. I motsats till öringutsöndrande IgD saknar den utsöndrade formen av havskatt-IgD en V-region och det har föreslagits att detta immunglobulin kan fungera som en medfödd mönsterigenkänningsmolekyl 11 . Förutom IgM och IgD innehåller teleostar en tredje immunglobulinklass, IgT (även kallad IgZ), som först identifierades på genomnivå 2005 (refs 13, 14). Förutom havskatt och medaka uttrycker alla andra teleostarter som studerats detta immunglobulin 15 . Vi har tidigare rapporterat att teleost IgT är ett immunglobulin specialiserat på tarm- och hudslemhinneimmunitet 8,9. Mer specifikt visade vi att IgT är det huvudsakliga immunglobulinet som induceras i tarm- och hudslemhinnan vid patogen utmaning, och vi visade också att IgT spelar en utbredd roll i beläggningen av mikrobiotan som finns på dessa ytor. Dessutom upptäckte vi en ny B-cellslinje som unikt uttrycker yt-IgT som representerar den dominerande B-cellsundergruppen i öringtarm-, hud- och nasalassocierade lymfoida vävnader (GALT, SALT och NALT) 8,9,10. Sammantaget representerar fisk IgT det äldsta slemhinneimmunoglobulin som finns hos en ryggradsdjursart. I själva verket har den nyligen tillskrivna rollen av IgT i slemhinneimmunitet utmanat det tidigare paradigmet att specialisering av immunglobulinisotyper i slemhinne- och systemiska svar uppstod under tetrapod-evolution 8 .

Tre B-cellsundergrupper har identifierats i havskatt 11: IgM + IgD − , IgM + IgD + , IgM − IgD + , medan i allmänhet två B-cellsundergrupper kan identifieras i alla andra arter som innehåller IgT/IgZ, inklusive IgM + IgD + IgT − och IgM − IgD − IgT+ (ref. 12). Dessutom har en studie nyligen beskrivit en ny population av öring IgD + B-celler som saknar yt-IgM-uttryck (IgD + IgM - B-celler), som visades representera en viktig B-cellsundergrupp i gäl 16 . Eftersom samma antikroppar som användes i den tidigare nämnda studien inte hade kunnat detektera dessa IgD + IgM − B-celler i en tidigare studie 12 , föreslogs det att denna B-cellsundergrupp endast kan finnas i en europeisk öringlinje 16 .

Gälar anses vara en slemhinneyta, och genom konvergent evolution har de utvecklat strukturer och komponenter som liknar dem i däggdjurs respiratoriska slemhinnor 1 . I detta avseende är epitelet hos gälens primära och sekundära lamell täckt av ett till fyra lager av kubiska eller skivepitelcellepitel 17, liknande vad det finns i de övre luftvägarna hos däggdjur. En annan likhet mellan dessa ytor är förekomsten av lokala slemutsöndrande celler (det vill säga bägareceller), som är karakteristiska för slemhinneepitel av typ I 18 , och representerar den första försvarslinjen och cellskydd. I lungorna, som representerar en typ I-däggdjursslemhinneyta, produceras sekretoriskt IgA (sIgA) lokalt och är ett nyckelimmunoglobulin involverat i slemhinnerespiratoriska immunologiska svar 19,20,21. Ett antal rapporter har beskrivit induktionen av gälpatogenspecifika IgM-titrar vid patogen utmaning eller vaccination 22,23,24,25, medan antigenspecifika svar förmedlade av andra teleost-immunoglobuliner hittills är okända. Eftersom IgT i fisk spelar en nyckelroll för slemhinneimmunitet i tarm och hud, är det tänkbart att IgT spelar en central roll i gälimmuniteten. Det har dock nyligen föreslagits att öring IgD kan spela en viktig funktion i gälimmunsvar 12,16,24. Rollen för de olika teleost-immunoglobulinerna i gälen återstår således att tydligt avgränsas.

Hittills har lokala mukosala immunglobulinsvar i specialiserade andningsytor endast beskrivits hos tetrapoder. Denna studie genomfördes därför för att undersöka om ett ursprungligt samband mellan gasutbytesstrukturer och specialiserade slemhinneimmunoglobulinsvar existerar hos arter som föregår tetrapoderna. För detta ändamål undersökte vi här om dedikerade mukosala B-cells- och immunglobulinsvar fanns i regnbågens gälar, en modellart inom området evolutionär och jämförande immunologi 26,27. Fynden här stöder vår hypotes att IgT är det huvudsakliga gäl-immunoglobulinet som är involverat i patogenspecifika immunsvar medan vi inte hittade några bevis för en gäl-IgD + IgM - B-cellsundergrupp eller patogenspecifika IgD-svar. För första gången hos en ryggradsdjursart visar vi att mikrobiotan associerad med ett andningsorgan känns igen av ett slemhinneimmunoglobulin, vilket här framgår av den utbredda beläggningen av gälmikrobiota med IgT. Dessutom demonstrerar vi den lokala generationen av IgT och proliferation av IgT + B-celler vid patogen utmaning, vilket ger den första demonstrationen att dedikerade slemhinneimmunoglobuliner lokalt induceras vid slemhinneytan hos en art som inte är däggdjur.


Åtkomstalternativ

Få fullständig journalåtkomst i 1 år

Alla priser är NET -priser.
Moms tillkommer senare i kassan.
Skatteberäkningen kommer att slutföras i kassan.

Få tidsbegränsad eller fullständig artikelåtkomst på ReadCube.

Alla priser är NET -priser.


Abstrakt

Att vi lever med många bakterier i vår tarm utan några negativa effekter är en anmärkningsvärd bedrift av kroppens immunsystem, särskilt med tanke på rikedomen av avkännings- och effektorsystem som är tillgängliga för att utlösa inflammatoriska eller medfödda immunsvar på mikrobiellt intrång. Så det verkar finnas en fin linje mellan den homeostatiska balansen som upprätthålls i närvaro av kommensal tarmflora och det nödvändigtvis destruktiva svaret på bakteriella patogener som invaderar tarmslemhinnan. Den här översikten diskuterar mekanismerna för att etablera och kontrollera "dialogen" mellan bristande respons och initiering av aktivt immunförsvar i tarmen. Si vis pacem, para bellum. (Om du önskar fred, förbered dig för krig.)


Diskussion

Vår studie är den första, såvitt vi vet, att beskriva en baslinje-slemhinneimmunprofil i den murina bröstkörteln och tillhandahålla bevis för att immuntolerans mot främmande Ags är reproduktivt tillståndsberoende. Specifikt finner vi att den nulipära bröstkörteln domineras av slemhinneassocierade omogna dendritiska celler och RORγT + CD4 + T-celler. Under amning finner vi ökningar av antimikrobiell IgA och mucin-mRNA, dendritiska celler med tolerogena egenskaper, RORγT + CD4 + T-celler och funktionella bevis för Ag-beroende immuntolerans. Under involution förstärks dessa slemhinnor till att inkludera ökat antimikrobiellt genuttryck och utökas till att inkludera Ag-oberoende ackumulering av minne Th17–Treg CD4+ T-celler och förhöjda nivåer av Gata3+, Foxp3+ och PD-1+CD4+ T-celler . De förbättrade slemhinneegenskaperna för involution är övergående vid 6 veckor efter avvänjning, immunmiljön liknar det nulipära tillståndet (Fig. 8). Dessa studier stödjer bröstkörteln som ett slemhinneorgan och identifierar vidare reproduktionskontroll över dessa slemhinneegenskaper.

Modell för dynamisk reglering av slemhinneimmunfunktioner i den kvinnliga murina bröstkörteln. Dendritiska cellundergrupper, T-cellsinfiltrat, muciner och IgA-Ig förändras kraftigt av reproduktionstillstånd. Ett baslinjeinfiltrat av RORγT + CD4+ T-cell i de nulipära värdarna expanderar kraftigt under laktation och tidig involution (InvD2), tillsammans med ökat mucin- och IgA-uttryck, vilket tyder på förbättrad barriärfunktion. InvD6 är ett unikt immunologiskt tillstånd som kännetecknas av en topp i immuninfiltrat och uppkomsten av regulatoriska immunceller, vilket är observationer som överensstämmer med Tregs kända roll i vävnadsremodellering. Den regresserade värden delar likheter med den nulipära värden, vilket tyder på en återgång till ett baslinjeslemhinneimmuntillstånd.

Våra data överensstämmer med bröstbarriärfunktion och immuntolerans är avgörande för att upprätthålla kvinnors hälsa under amning, vilket är ett argument som pionjärer av andra (12, 44). En anledning till att förbättrad barriärfunktion och immuntolerans kan behövas är att mjölk utgör en främmande Ag-risk. Specifikt, även om mjölk är en naturlig endogen produkt från bröstkörteln, kan mjölkproteiner representera sällan förekommande Ags och utmana både centrala och perifera självtoleransmekanismer (15, 45�). Vidare finns det en ökad risk för exponering av främmande Ag under amning på grund av närvaron av en mängd olika livskraftiga bakterier i mjölk (20, 48), som liknar den ammande bröstkörteln med tarmen. Dessa bakterier stöds av mjölksocker och tros spela viktiga roller för spädbarns tarmhälsa (49). Under hela laktationen kan man alltså hävda att det är viktigt att förhindra en immunreaktion mot mjölk samt att minimera reaktiviteten mot mjölkassocierade bakterier. Detta argument är kongruent med ökningarna av IgA- och mucin-mRNA, tolerogena dendritiska celler och RORγT + CD4 + T-celler som vi beskriver under amning eftersom dessa är nyckelfaktorer för att upprätthålla immuntolerans och friska epitelbarriärer i slemhinneorgan (1‒ x020134).

Såvitt vi vet är denna studie också den första som identifierar slemhinnebarriär- och immuntoleransprogram som sträcker sig över laktation och in i avvänjningsinducerad involution. Avvänjningsinducerade mukosala program stöder sannolikt ombyggnaden av den laktationskompetenta bröstkörteln till dess icke-sekretoriska, pregravid-liknande tillstånd. Under involutionen föreslår vi att stimulansen för toleransmekanismer är den massiva alveolära celldöden som inträffar efter avvänjningen (50). Detta beror på att intag av döende celler inducerar tolerogena dendritiska cellfunktioner och anses vara en primär mekanism för att undvika generering av självreaktiv immunitet (51�). Specifikt är dendritisk cellfagocytos av apoptotiska celler känd för att hämma dendritiska cellmognad, mätt med reducerad CD86, vilket totalt leder till en minskad förmåga att aktivera naiva T-celler (51�).

Den primära mekanismen genom vilken APC, med dendritiska celler som mest potenta, undertrycker naiv T-cellsaktivering är genom Ag-presentation i frånvaro av samstimulerande signaler. Resultaten av denna dendritiska cell/T-cellinteraktion är deletion av T-celler via apoptos, T-cellsanergi (eller förlamning) eller T-cellpolarisering till en regulatorisk fenotyp (Treg) (35). Även om vi visar att Ag-beroende naiv T-cellsackumulering undertrycks under laktation och involution och visar T-cellspolarisering till regulatoriska fenotyper, är den dendritiska cellens speciella roll för att utföra dessa T-cellssvar okänd, eftersom andra immunceller också är kapabla till dessa funktioner. Minskad dendritiska cellexpression av MHCII och CD86 under laktation och involution överensstämmer dock med minskad Ag-presentation till T-celler och minskad samstimulering. Dessutom, även om cytokinmiljön i den ammande murina körteln är dåligt förstådd, har cytokinmiljön i involutionsbröstkörteln höga nivåer av TGF-β, COX2, IL-10, IL-4 och IL-13 (23, 24, 54�). Denna cytokinmiljö är förenlig med främjandet av tolerogena dendritiska cellfunktioner och/eller direkt undertryckande av T-celler.

Överraskande, trots att vi observerade T-cellsdämpning efter besläktad Ag-exponering under laktation och involution, observerade vi också Ag-oberoende ackumulering av minnes-T-celler till bröstkörteln specifikt under involution. Funktionen hos dessa minnes-T-celler kan vara att snedvrida miljön mot immunsuppression (Treg) och bibehålla epitelbarriärens integritet (Th17) under körtelkollaps. Treg–Th17-skeva CD4+ T-celler har emellertid också rapporterats ha proinflammatoriska roller i tarmslemhinnan (57). Således kan de involutionsassocierade CD4+ T-cellpopulationerna tillhandahålla vävnadsremodellering och regulatoriska program balanserade med proinflammatoriska immunprogram när körteln återgår till ett icke-lakterande tillstånd. Även om dessa program också förväntas begränsa Th1-skadlig inflammation som kan framkallas under den massiva epitelcellsförlusten och körtelombyggnad som sker efter avvänjning, behövs framtida studier för att bedöma de specifika rollerna för CD4+ T-cellpopulationer under körtelinvolution.

Mekanismen för hur minnes CD4+ T-celler rekryteras under involution är okänd, även om aktiverad kärlsystem kan förutsägas (58). Faktum är att bröstkärlen är mycket dynamisk över en reproduktionscykel (59, 60) och kan spela en roll i differentiell rekrytering och dränering av immunceller. Vidare är källan till dessa minnes CD4+ T-celler okänd. Rekrytering från andra slemhinnor är möjlig, eftersom integration över slemhinnevävnader rapporteras för lunga och tarm och bevisas av förändringar av systemiska immunsvar av tarmmikrobiomet (61, 62). Ett intressant utvecklingsfönster som vi inte bedömde för slemhinneegenskaper är bröstkörteln under graviditeten. Det är dock känt att systemisk immunmodulering/suppression sker för att tillåta tolerans mot fetala icke-själv-ags (63). Hur systemisk immunsuppression under graviditeten påverkar bröstimmunmiljön återstår att fastställa.

Vår forskning om bröstkörtelns immunmiljö kan ha långtgående effekter på förståelsen av patologiska tillstånd som uppstår under amning och involution. Till exempel kännetecknas dessa två reproduktionsfönster av ökad exponering för själv och främmande Ag, och autoimmunitet kan uppstå om immuntolerans inte utförs korrekt. Även om en roll för autoimmunitet vid amningssvikt inte har undersökts, är vävnadsdestruktion ett vanligt resultat av autoimmun sjukdom, och otillräcklig körtelvävnad korrelerar med amningssvikt hos kvinnor (64, 65). De potentiella implikationerna kräver ytterligare undersökning, eftersom amningssvikt inträffar hos 5�% av alla parösa kvinnor, vilket leder till allvarlig undernäring hos spädbarn om det inte är möjligt att komplettera med formel (64). Vidare har Th1-immunitet specifik för mjölkproteiner visat sig framkalla autoimmunliknande laktationssvikt, vilket stöder ett potentiellt behov av immuntolerans för framgångsrik amning (66). Vår studie kan också ge nya vägar för att undersöka bröstcancerrisk och främjande eftersom immuntolerans är motsatsen till immunövervakning. Av potentiell relevans är risken för att utveckla bröstcancer ökad i postpartumfönstret, och cancerformer som utvecklas postpartum har sämre prognoser än bröstcancer hos åldersmatchade nullipara kvinnor, även efter matchning för tumörstadium och biologisk subtyp (9). Vidare, i gnagarmodeller, har immunmiljön i den involuterande körteln varit inblandad i progression av postpartumtumörer (24, 54, 67). Vår studie finner att immuntolerans, som kan utföras av tolerogena dendritiska celler, förstärks under avvänjningsinducerad involution, vilket implicerar immuntolerans som en potentiell mekanism för att främja brösttumörer.

Sammantaget beskriver denna studie för första gången, såvitt vi vet, att immunmiljön i den normala murina bröstkörteln är mukosal i naturen vid alla bedömda reproduktionsstadier, vilket indikeras av omogna dendritiska cellfenotyper i baslinjen och RORγT + CD4 + T celler. Dessa slemhinneimmunprogram förbättras och utökas till att omfatta immunsuppressiva och immuntoleranta program under amning och involution. Denna studie ger skäl för att inkludera bröstkörteln som ett slemhinneorgan, ett perspektiv som kan leda till ny undersökande insikt inom bröstkörteln och möjligen inom det större slemhinneorgansystemet.


Omfattning

Forskning inom immunologi har varit mycket produktiv för att förstå de processer genom vilka värden svarar på främmande antigener. Däremot har det varit mindre framgång med att etablera de mekanismer genom vilka värden säkerställer immunologisk tolerans mot sig själv. Det blir allt tydligare att immunsystemet är föremål för många kontrollmekanismer och kontrollpunkter som alla bidrar till självtolerans. Det har också blivit tydligt att toleransmekanismer också utnyttjas av det utvecklande fostret, mikrober och cancer, och för att säkerställa minimal skada på vävnader under immunsvar.

Förståelsen av toleransmekanismer kommer att skapa en ny generation av terapier för att bättre kontrollera autoimmunitet, allergi och transplantatavstötning, och för att åsidosätta tolerans för att säkerställa optimala immunsvar mot mikrobiella patogener och cancer.

Immunologisk tolerans och reglering fokuserar på toleransmekanismer, deras utnyttjande och deras undvikande, och syftar till att attrahera arbete inom detta snabbt växande område av immunologi. Specialsektionen är en i raden av många som handlar om &ldquoimmunology&rdquo och syftar till att undvika dagens &ldquoredaktionella policyer&rdquo som inte enbart är baserade på vetenskapligt innehåll.

Relevanta för detta ämne är:

- Roller och mekanismer för olika regulatoriska celler

- Mikromiljöer som tillåter tolerans

- Undvikande av fosteravstötning av moderns immunsystem

– Sätt att kringgå toleransmekanismer och konsekvenserna av detta


OpenSIUC

Slemhinneytorna i mag-tarmkanalen, andningsorganen och reproduktionsorganen fungerar som ingångsportaler för de flesta patogener. Systemiska (parenterala) vacciner kan ge skydd mot vissa slemhinnepatogener, som poliovirus och influensavirus, men de inducerar inte slemhinneimmunsvar, vilket är avgörande för skydd mot slemhinnepatogener. Utvecklingen av slemhinnevacciner har hittills haft begränsad framgång, på grund av flera faktorer såsom dåligt antigenupptag vid slemhinneytorna, brist på immunogenicitet hos vaccinformuleringar och behovet av en bättre förståelse av slemhinneimmunsvar. För att framkalla ett immunsvar måste mukosala antigener passera epitelet och nå de sub-epiteliala immunkompartmenten. Att förstå hur antigener internaliseras vid slemhinneytor och hur antigenets natur och vägen för antigenupptag påverkar deras immunogenicitet skulle i hög grad hjälpa till vid utvecklingen av framgångsrika slemhinnevacciner. Dessutom inducerar även för närvarande licensierade slemhinneadministrerade vacciner ett sämre immunminne, och att förstå hur prime-boost-immuniseringsregimer påverkar mukosalt och systemiskt humoralt immunminne är fortfarande ett otillräckligt utforskat forskningsområde som är avgörande för vaccinutveckling. I detta arbete undersökte vi vägarna för slemhinneantigeninternalisering och immunsvar mot slemhinneantigener efter olika slemhinne- och systemiska prime-boost-immuniseringsstrategier. Vi visade att epitelceller (EC) som överlagrar tunntarmen (SI) och det kvinnliga reproduktionsorganet (FRT) kan internalisera NP:er NEDLADDNINGAR

Dela med sig

Tillgång

Denna avhandling är endast tillgänglig för nedladdning till SIUC-gemenskapen. Nuvarande SIUC-medlemmar kan också komma åt denna uppsats utanför campus genom att söka i Dissertations & Theses @ Southern Illinois University Carbondale från ProQuest. Andra bör kontakta fjärrlåneavdelningen på ditt lokala bibliotek eller kontakta ProQuests tjänst avhandlingsexpress.


Referenser

Levy, O. Medfödd immunitet hos det nyfödda: grundläggande mekanismer och kliniska korrelat. Nat. Rev. Immunol. 7, 379–390 (2007).

Harju, K., Glumoff, V. & Hallman, M. Ontogeny of Toll-like receptors Tlr2 and Tlr4 in möss. Pediatr. Res. 49, 81–83 (2001).

Strachan, D.P. Höfeber, hygien och hushållsstorlek. BMJ 299, 1259–1260 (1989).

Wills-Karp, M., Santeliz, J. & Karp, C.L. Den bakterielösa teorin om allergisk sjukdom: återuppta hygienhypotesen. Nat. Rev. Immunol. 1, 69–75 (2001).

Martinez, F.D. Virus och atopisk sensibilisering under de första levnadsåren. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 162, S95–S99 (2000).

Holt, P.G., Upham, J.W. & Sly, P.D. Samtidig mognad av immunologiska och respiratoriska funktioner under tidig barndom: konsekvenser för utveckling av astmaförebyggande strategier. J. Allergy Clin. Immunol. 116, 16–24 (2005).

Kusel, M.M. et al. Luftvägsinfektioner i tidiga liv, atopisk sensibilisering och risk för efterföljande utveckling av ihållande astma. J. Allergy Clin. Immunol. 119, 1105–1110 (2007).

Hollingsworth, J.W. et al. I livmodern tillskott med metyldonatorer förstärker allergisk luftvägssjukdom hos möss. J. Clin. Investera. 118, 3462–3469 (2008).

Patel, M.M. & Miller, R.L. Luftföroreningar och barndomsastma: senaste framsteg och framtida riktningar. Curr. Opin. Pediatr. 21, 235–242 (2009).

Litonjua, A.A. & Weiss, S.T. Är D-vitaminbrist orsaken till astmaepidemin? J. Allergy Clin. Immunol. 120, 1031–1035 (2007).

Devereux, G. Tidiga händelser i livet vid astma - diet. Pediatr. Pulmonol. 42, 663–673 (2007).

Ege, M.J. et al. Prenatal gårdsexponering är relaterad till uttrycket av receptorer för den medfödda immuniteten och till atopisk sensibilisering hos barn i skolåldern. J. Allergy Clin. Immunol. 117, 817–823 (2006).

Gerhold, K. et al. Prenatal initiering av exponering för endotoxin i luftvägarna förhindrar efterföljande allergeninducerad sensibilisering och luftvägsinflammation hos möss. J. Allergy Clin. Immunol. 118, 666–673 (2006).

Polte, T., Hennig, C. & Hansen, G. Allergiförebyggande startar före befruktningen: maternofetal överföring av tolerans skyddar mot utvecklingen av astma. J. Allergy Clin. Immunol. 122, 1022–1030 (2008).

Devereux, G. Ökningen av förekomsten av astma och allergi: tankeställare. Nat. Rev. Immunol. 6, 869–874 (2006).

Willers, S.M. et al. Moderns matkonsumtion under graviditeten och den longitudinella utvecklingen av astma hos barn. Am. J. Respir. Crit Care Med. 178, 124–131 (2008).

Miller, R.L. Prenatal moderns kost påverkar astmalisken hos avkommor. J. Clin. Investera. 118, 3265–3268 (2008).

Verhasselt, V. et al. Bröstmjölksmedierad överföring av ett antigen inducerar tolerans och skydd mot allergisk astma. Nat. Med. 14, 170–175 (2008).

Hammad, H. & Lambrecht, B.N. Dendritiska celler och epitelceller: kopplar ihop medfödd och adaptiv immunitet vid astma. Nat. Rev. Immunol. 8, 193–204 (2008).

Jiang, A. et al. Störning av E-cadherin-medierad vidhäftning inducerar en funktionellt distinkt väg för mognad av dendritiska celler. Immunitet 27, 610–624 (2007).

Gribar, S.C., Richardson, W.M., Sodhi, C.P. & Hackam, D.J. Inte längre en oskyldig åskådare: epitelial tollliknande receptorsignalering i utvecklingen av slemhinneinflammation. Mol. Med. 14, 645–659 (2008).

Barrett, N.A. & Austen, K.F. Medfödda celler och T-hjälpare 2-cellsimmunitet vid luftvägsinflammation. Immunitet 31, 425–437 (2009).

Lan, R.S., Stewart, G.A. & Henry, P.J. Roll av proteasaktiverade receptorer i luftvägsfunktion: ett mål för terapeutisk intervention? Pharmacol. Ther. 95, 239–257 (2002).

Haagsman, H.P., Hogenkamp, ​​A., van, E.M. & Veldhuizen, E.J. Samling av ytaktiva ämnen och medfödd immunitet. Neonatologi 93, 288–294 (2008).

Kurowska-Stolarska, M. et al. IL-33 inducerar antigenspecifika IL-5+ T-celler och främjar allergisk inducerad luftvägsinflammation oberoende av IL-4. J. Immunol. 181, 4780–4790 (2008).

Rank, M.A. et al. IL-33-aktiverade dendritiska celler inducerar ett atypiskt svar av TH2-typ. J. Allergy Clin. Immunol. 123, 1047–1054 (2009).

Ballantyne, S.J. et al. Blockering av IL-25 förhindrar överkänslighet i luftvägarna vid allergisk astma. J. Allergy Clin. Immunol. 120, 1324–1331 (2007).

Kato, A. & Schleimer, R.P. Utöver inflammation: luftvägsepitelceller är i gränssnittet mellan medfödd och adaptiv immunitet. Curr. Opin. Immunol. 19, 711–720 (2007).

Lee, J.Y. et al. Murint tymisk stromal lymfopoietin främjar differentieringen av regulatoriska T-celler från tymiska CD4(+)CD8(−)CD25(−)-naiva celler på ett dendritisk celloberoende sätt. Immunol. Cell Biol. 86, 206–213 (2008).

Kouzaki, H., O'Grady, S.M., Lawrence, C.B. & Kita, H. Proteaser inducerar produktion av tymiskt stromalt lymfopoietin av luftvägsepitelceller genom proteasaktiverad receptor-2. J. Immunol. 183, 1427–1434 (2009).

Corrigan, C.J. et al. Tidig produktion av tymisk stromal lymfopoietin föregår infiltration av dendritiska celler som uttrycker dess receptor i allergeninducerade kutana svar i sen fas hos atopiska individer. Allergi 64, 1014–1022 (2009).

Lambrecht, B.N. & Hammad, H. Lungdendritiska celler: mål för terapi vid allergisk sjukdom. Handb. Exp. Pharmacol. 99–114 (2009).

de Heer, H.J. et al. Väsentlig roll för lungplasmacytoida dendritiska celler för att förhindra astmatiska reaktioner på ofarligt inhalerat antigen. J. Exp. Med. 200, 89–98 (2004).

Jakubzick, C. et al. Lymph-migrating, tissue-derived dendritic cells are minor constituents within steady-state lymph nodes. J. Exp. Med. 205, 2839–2850 (2008).

Hammad, H. et al. House dust mite allergen induces asthma via Toll-like receptor 4 triggering of airway structural cells. Nat. Med. 15, 410–416 (2009).

Trompette, A. et al. Allergenicity resulting from functional mimicry of a Toll-like receptor complex protein. Natur 457, 585–588 (2009).

Phipps, S. et al. Toll/IL-1 signaling is critical for house dust mite-specific helper T cell type 2 and type 17 [corrected] responses. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179, 883–893 (2009).

Nathan, A.T., Peterson, E.A., Chakir, J. & Wills-Karp, M. Innate immune responses of airway epithelium to house dust mite are mediated through beta-glucan-dependent pathways. J. Allergy Clin. Immunol. 123, 612–618 (2009).

Ebeling, C. et al. Proteinase-activated receptor 2 activation in the airways enhances antigen-mediated airway inflammation and airway hyperresponsiveness through different pathways. J. Allergy Clin. Immunol. 115, 623–630 (2005).

Takizawa, T. et al. Abrogation of bronchial eosinophilic inflammation and attenuated eotaxin content in protease-activated receptor 2-deficient mice. J. Pharmacol. Sci. 98, 99–102 (2005).

Kauffman, H., Tamm, M., Timmerman, J.A. & Borger, P. House dust mite major allergens Der p 1 and Der p 5 activate human airway-derived epithelial cells by protease-dependent and protease-independent mechanisms. Clin. Mol. Allergy 4, 5 (2006).

Mantovani, A., Sica, A. & Locati, M. Macrophage polarization comes of age. Immunitet 23, 344–346 (2005).

Wynn, T.A. Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm. Nat. Rev. Immunol. 4, 583–594 (2004).

Bedoret, D. et al. Lung interstitial macrophages alter dendritic cell functions to prevent airway allergy in mice. J. Clin. Invest. 119, 3723–3738 (2009).

Sato, K. et al. Type II alveolar cells play roles in macrophage-mediated host innate resistance to pulmonary mycobacterial infections by producing proinflammatory cytokines. J. Infect. Dis. 185, 1139–1147 (2002).

Takabayshi, K. et al. Induction of a homeostatic circuit in lung tissue by microbial compounds. Immunitet 24, 475–487 (2006).

Morris, D.G. et al. Loss of integrin alpha(v)beta6-mediated TGF-beta activation causes Mmp12-dependent emphysema. Natur 422, 169–173 (2003).

Gardai, S.J. et al. By binding SIRPalpha or calreticulin/CD91, lung collectins act as dual function surveillance molecules to suppress or enhance inflammation. Cell 115, 13–23 (2003).

Snelgrove, R.J. et al. A critical function for CD200 in lung immune homeostasis and the severity of influenza infection. Nat. Immunol. 9, 1074–1083 (2008).

Holt, P.G., Batty, J.E. & Turner, K.J. Inhibition of specific IgE responses in mice by pre-exposure to inhaled antigen. Immunologi 42, 409–417 (1981).

Ostroukhova, M. et al. Tolerance induced by inhaled antigen involves CD4(+) T cells expressing membrane-bound TGF-beta and FOXP3. J. Clin. Invest. 114, 28–38 (2004).

Akbari, O. et al. Antigen-specific regulatory T cells develop via the ICOS-ICOS-ligand pathway and inhibit allergen-induced airway hyperreactivity. Nat. Med. 8, 1024–1032 (2002).

Lloyd, C.M. & Hawrylowicz, C.M. Regulatory T cells in asthma. Immunitet 31, 438–449 (2009).

Hawrylowicz, C.M. & O'Garra, A. Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma. Nat. Rev. Immunol. 5, 271–283 (2005).

Kearley, J., Barker, J.E., Robinson, D.S. & Lloyd, C.M. Resolution of airway inflammation and hyperreactivity after in vivo transfer of CD4+CD25+ regulatory T cells is interleukin 10 dependent. J. Exp. Med. 202, 1539–1547 (2005).

Kearley, J., Robinson, D.S. & Lloyd, C.M. CD4+CD25+ regulatory T cells reverse established allergic airway inflammation and prevent airway remodeling. J. Allergy Clin. Immunol. 122, 617–624 (2008).

Lewkowich, I.P. et al. CD4+CD25+ T cells protect against experimentally induced asthma and alter pulmonary dendritic cell phenotype and function. J. Exp. Med. 202, 1549–1561 (2005).

Leech, MD, Benson, R.A., De Vries, A., Fitch, P.M. & Howie, S.E. Resolution of Der p1-induced allergic airway inflammation is dependent on CD4+CD25+Foxp3+ regulatory cells. J. Immunol. 179, 7050–7058 (2007). Ref Type: Generic.

Strickland, D.H. et al. Reversal of airway hyperresponsiveness by induction of airway mucosal CD4+CD25+ regulatory T cells. J. Exp. Med. 203, 2649–2660 (2006).

Campbell, J.D. et al. Peptide immunotherapy in allergic asthma generates IL-10-dependent immunological tolerance associated with linked epitope suppression. J. Exp. Med. 206, 1535–1547 (2009).

Sather, B.D. et al. Altering the distribution of Foxp3(+) regulatory T cells results in tissue-specific inflammatory disease. J. Exp. Med. 204, 1335–1347 (2007).

Stock, P. et al. Induction of T helper type 1-like regulatory cells that express Foxp3 and protect against airway hyper-reactivity. Nat. Immunol. 5, 1149–1156 (2004).

Stock, P. et al. CD8(+) T cells regulate immune responses in a murine model of allergen-induced sensitization and airway inflammation. Eur. J. Immunol. 34, 1817–1827 (2004).

Korsgren, M. et al. Natural killer cells determine development of allergen-induced eosinophilic airway inflammation in mice. J. Exp. Med. 189, 553–562 (1999).

Singh, A. et al. Regulatory role of B cells in a murine model of allergic airway disease. J. Immunol. 180, 7318–7326 (2008).

Moon, T.C. et al. Advances in mast cell biology: new understanding of heterogeneity and function. Mucosal Immunol. 3, 111–128 (2010).

Ozdemir, C., Akdis, M. & Akdis, C.A. T regulatory cells and their counterparts: masters of immune regulation. Clin. Exp. Allergy 39, 626–639 (2009).

Boismenu, R. & Havran, W.L. Gammadelta T cells in host defense and epithelial cell biology. Clin. Immunol. Immunopathol. 86, 121–133 (1998).

Lahn, M. et al. Negative regulation of airway responsiveness that is dependent on gammadelta T cells and independent of alphabeta T cells. Nat. Med. 5, 1150–1156 (1999).

Zuany-Amorim, C. et al. Requirement for gammadelta T cells in allergic airway inflammation. Vetenskap 280, 1265–1267 (1998).

Chien, Y.H. & Konigshofer, Y. Antigen recognition by gammadelta T cells. Immunol. Rev. 215, 46–58 (2007).

Crowley, M.P. et al. A population of murine gammadelta T cells that recognize an inducible MHC class Ib molecule. Vetenskap 287, 314–316 (2000).

Groh, V., Steinle, A., Bauer, S. & Spies, T. Recognition of stress-induced MHC molecules by intestinal epithelial gammadelta T cells. Vetenskap 279, 1737–1740 (1998).

Jin, N. et al. Mismatched antigen prepares gamma delta T cells for suppression of airway hyperresponsiveness. J. Immunol. 174, 2671–2679 (2005).

Pietschmann, K. et al. Toll-like receptor expression and function in subsets of human gammadelta T lymphocytes. Scand. J. Immunol. 70, 245–255 (2009).

Wands, J.M. et al. Distribution and leukocyte contacts of gammadelta T cells in the lung. J. Leukoc. Biol. 78, 1086–1096 (2005).

Scotet, E., Nedellec, S., Devilder, M.C., Allain, S. & Bonneville, M. Bridging innate and adaptive immunity through gammadelta T-dendritic cell crosstalk. Front Biosci. 13, 6872–6885 (2008).

Dieli, F. et al. Reciprocal stimulation of gammadelta T cells and dendritic cells during the anti-mycobacterial immune response. Eur. J. Immunol. 34, 3227–3235 (2004).

Kirby, A.C., Newton, D.J., Carding, S.R. & Kaye, P.M. Pulmonary dendritic cells and alveolar macrophages are regulated by gammadelta T cells during the resolution of S. pneumoniae-induced inflammation. J. Pathol. 212, 29–37 (2007).

Jameson, J. & Havran, W.L. Skin gammadelta T-cell functions in homeostasis and wound healing. Immunol. Rev. 215, 114–122 (2007).

Huber, S.A., Born, W. & O'Brien, R. Dual functions of murine gammadelta cells in inflammation and autoimmunity in coxsackievirus B3-induced myocarditis: role of Vgamma1+ and Vgamma4+ cells. Microbes. Infect. 7, 537–543 (2005).

Andrew, E.M. & Carding, S.R. Murine gammadelta T cells in infections: beneficial or deleterious? Microbes. Infect. 7, 529–536 (2005).

Carding, S.R. & Egan, P.J. Gammadelta T cells: functional plasticity and heterogeneity. Nat. Rev. Immunol. 2, 336–345 (2002).

Taniguchi, M., Seino, K. & Nakayama, T. The NKT cell system: bridging innate and acquired immunity. Nat. Immunol. 4, 1164–1165 (2003).

Bendelac, A., Savage, P.B. & Teyton, L. The biology of NKT cells. Annu. Rev. Immunol. 25, 297–336 (2007).

Akbari, O. et al. Essential role of NKT cells producing IL-4 and IL-13 in the development of allergen-induced airway hyperreactivity. Nat. Med. 9, 582–588 (2003).

Parekh, V.V. et al. Glycolipid antigen induces long-term natural killer T cell anergy in mice. J. Clin. Invest. 115, 2572–2583 (2005).

Matangkasombut, P. et al. Natural killer T cells in the lungs of patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 123, 1181–1185 (2009).

Singh, A.M., Moore, P.E., Gern, J.E., Lemanske, R.F. Jr . & Hartert, T.V. Bronchiolitis to asthma: a review and call for studies of gene-virus interactions in asthma causation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 175, 108–119 (2007).

Lemanske, J. & BUSSE, W.W. 6. Asthma: factors underlying inception, exacerbation, and disease progression. J. Allergy Clin. Immunol. 117, S456–S461 (2006).

Jackson, D.J. et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high risk children. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178 667–672 (2008).

Pala, P. et al. Enhanced IL-4 responses in children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy. Eur. Respir. J. 20, 376–382 (2002).

Behera, A.K., Kumar, M., Lockey, R.F. & Mohapatra, S.S. 2′–5′ Oligoadenylate synthetase plays a critical role in interferon-gamma inhibition of respiratory syncytial virus infection of human epithelial cells. J. Biol. Chem. 277, 25601–25608 (2002).

Svartengren, M., Strand, V., Bylin, G., Jarup, L. & Pershagen, G. Short-term exposure to air pollution in a road tunnel enhances the asthmatic response to allergen. Eur. Respir. J. 15, 716–724 (2000).

McCreanor, J. et al. Respiratory effects of exposure to diesel traffic in persons with asthma. N. Engl. J. Med. 357, 2348–2358 (2007).

Morgenstern, V. et al. Atopic diseases, allergic sensitization, and exposure to traffic-related air pollution in children. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 177, 1331–1337 (2008).

Dong, C.C. et al. Effect of diesel exhaust particles on allergic reactions and airway responsiveness in ovalbumin-sensitized brown Norway rats. Toxicol. Sci. 88, 202–212 (2005).

Sagai, M., Furuyama, A. & Ichinose, T. Biological effects of diesel exhaust particles (DEP). III. Pathogenesis of asthma like symptoms in mice. Fri radik. Biol. Med. 21, 199–209 (1996).

de Haar, C. Hassing, I. Bol, M. Bleumink, R. Pieters, R. Ultrafine carbon black particles cause early airway inflammation and have adjuvant activity in a mouse allergic airway disease model. Toxicol Sci. 87, 409–418 (2005).

Diaz-Sanchez, D., Tsien, A., Fleming, J. & Saxon, A. Combined diesel exhaust particulate and ragweed allergen challenge markedly enhances human in vivo nasal ragweed-specific IgE and skews cytokine production to a T helper cell 2-type pattern. J. Immunol. 158, 2406–2413 (1997).

Hao, M., Comier, S., Wang, M., Lee, J.J. & Nel, A. Diesel exhaust particles exert acute effects on airway inflammation and function in murine allergen provocation models. J. Allergy Clin. Immunol. 112, 905–914 (2003).

Holgate, S.T., Roberts, G., Arshad, H.S., Howarth, P.H. & Davies, D.E. The role of the airway epithelium and its interaction with environmental factors in asthma pathogenesis. Proc. Am. Thorac. Soc. 6, 655–659 (2009).

Cookson, W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium. Nat. Rev. Immunol. 4, 978–988 (2004).

Bisgaard, H. et al. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates. N. Engl. J. Med. 357, 1487–1495 (2007).

Kraft, M. The role of bacterial infections in asthma. Clin. Chest Med. 21, 301–313 (2000).

Sethi, S., Evans, N., Grant, B.J. & Murphy, T.F. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 347, 465–471 (2002).

Blasi, F., Johnston, S.L. The role of antibiotics in asthma. Int. J. Anti. Ålder. 29, 485–493 (2007).

Eder W, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic. N. Engl. J. Med. 355, 2226–35 (2006).

Phelan, P.D., Robertson, C.F. & Olinsky, A. The Melbourne Asthma Study: 1964–1999. J. Allergy Clin. Immunol. 109, 189–194 (2002).

Morgan, W.J. et al. Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life: follow-up through adolescence. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 172, 1253–1258 (2005).

Saglani, S. et al. Early detection of airway wall remodeling and eosinophilic inflammation in preschool wheezers. Am. J. Respir. Crit Care Med. 176, 858–864 (2007).

Kicic, A., Sutanto, E.N., Stevens, P.T., Knight, D.A. & Stick, S.M. Intrinsic biochemical and functional differences in bronchial epithelial cells of children with asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 174, 1110–1118 (2006).

Till, S.J., Francis, J.N., Nouri-Aria, K. & Durham, S.R. Mechanisms of immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 113, 1025–1034 (2004).

Pajno, G.B., Barberio, G., De, L.F., Morabito, L. & Parmiani, S. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin. Exp. Allergy 31, 1392–1397 (2001).

Moller, C. et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J. Allergy Clin. Immunol. 109, 251–256 (2002).

Jacobsen, L. et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 62, 943–948 (2007).

Kim, D.S. & Drake-Lee, A.B. Allergen immunotherapy in ENT: historical perspective. J. Laryngol. Otol. 117, 940–945 (2003).

Durham, S.R. et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med. 341, 468–475 (1999).

Valenta, R. The future of antigen-specific immunotherapy of allergy. Nat. Rev. Immunol. 2, 446–453 (2002).

Bilo, M.B. et al. The VISYT trial: venom immunotherapy safety and tolerability with purified vs. nonpurified extracts. Ann. Allergy Asthma Immunol. 103, 57–61 (2009).

Jacobsen, L. & Valovirta, E. How strong is the evidence that immunotherapy in children prevents the progression of allergy and asthma? Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 7, 556–560 (2007).

Ebner, C. et al. Immunological changes during specific immunotherapy of grass pollen allergy: reduced lymphoproliferative responses to allergen and shift from TH2 to TH1 in T-cell clones specific for Phl p 1, a major grass pollen allergen. Clin. Exp. Allergy 27, 1007–1015 (1997).

Gardner, L.M., Spyroglou, L., O'Hehir, R.E. & Rolland, J.M. Increased allergen concentration enhances IFN-gamma production by allergic donor T cells expressing a peripheral tissue trafficking phenotype. Allergy 59, 1308–1317 (2004).

Bellinghausen, I. et al. Insect venom immunotherapy induces interleukin-10 production and a Th2-to-Th1 shift, and changes surface marker expression in venom-allergic subjects. Eur. J. Immunol. 27, 1131–1139 (1997).

Wachholz, P.A., Soni, N.K., Till, S.J. & Durham, S.R. Inhibition of allergen-IgE binding to B cells by IgG antibodies after grass pollen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 112, 915–922 (2003).

Wachholz, P.A. & Durham, S.R. Induction of “blocking” IgG antibodies during immunotherapy. Clin. Exp. Allergy 33, 1171–1174 (2003).

Akdis, M. & Akdis, C.A. Therapeutic manipulation of immune tolerance in allergic disease. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 645–660 (2009).

Francis, J.N. et al. Grass pollen immunotherapy: IL-10 induction and suppression of late responses precedes IgG4 inhibitory antibody activity. J. Allergy Clin. Immunol. 121, 1120–1125 (2008).

Jutel, M. et al. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur. J. Immunol. 33, 1205–1214 (2003).

Francis, J.N., Till, S.J. & Durham, S.R. Induction of IL-10+CD4+CD25+ T cells by grass pollen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 111, 1255–1261 (2003).

Nouri-Aria, K.T. et al. Grass pollen immunotherapy induces mucosal and peripheral IL-10 responses and blocking IgG activity. J. Immunol. 172, 3252–3259 (2004).

Jeannin, P., Lecoanet, S., Delneste, Y., Gauchat, J.F. & Bonnefoy, J.Y. IgE versus IgG4 production can be differentially regulated by IL-10. J. Immunol. 160, 3555–3561 (1998).

Stavnezer, J. & Kang, J. The surprising discovery that TGF beta specifically induces the IgA class switch. J. Immunol. 182, 5–7 (2009).

O'Hehir, R.E. et al. House dust mite sublingual immunotherapy: the role for transforming growth factor-beta and functional regulatory T cells. Am. J. Respir. Crit Care Med. 180, 936–947 (2009).

Challacombe, S.J. & Tomasi, T.B. Jr . Systemic tolerance and secretory immunity after oral immunization. J. Exp. Med. 152, 1459–1472 (1980).

Taylor, B. et al. Transient IgA deficiency and pathogenesis of infantile atopy. Lansett 2, 111–113 (1973).

Scadding, G.W. et al. Sublingual grass pollen immunotherapy is associated with increases in sublingual Foxp3-expressing cells and elevated allergen-specific immunoglobulin G4, immunoglobulin A and serum inhibitory activity for immunoglobulin E-facilitated allergen binding to B cells. Clin. Exp. Allergy (2010).

Pilette, C. et al. Grass pollen immunotherapy induces an allergen-specific IgA2 antibody response associated with mucosal TGF-beta expression. J. Immunol. 178, 4658–4666 (2007).

van Oosterhout, A.J. et al. Allergen immunotherapy inhibits airway eosinophilia and hyperresponsiveness associated with decreased IL-4 production by lymphocytes in a murine model of allergic asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 19, 622–628 (1998).

Vissers, J.L. et al. Allergen immunotherapy induces a suppressive memory response mediated by IL-10 in a mouse asthma model. J. Allergy Clin. Immunol. 113, 1204–1210 (2004).

Kapsenberg, M.L. Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat. Rev. Immunol. 3, 984–993 (2003).

Akbari, O., DeKruyff, R.H. & Umetsu, D.T. Pulmonary dendritic cells producing IL-10 mediate tolerance induced by respiratory exposure to antigen. Nat. Immunol. 2, 725–731 (2001).

Weiner, H.L. The mucosal milieu creates tolerogenic dendritic cells and T(R)1 and T(H)3 regulatory cells. Nat. Immunol. 2, 671–672 (2001).

Fallarino, F. et al. Murine plasmacytoid dendritic cells initiate the immunosuppressive pathway of tryptophan catabolism in response to CD200 receptor engagement. J. Immunol. 173, 3748–3754 (2004).

Belladonna, M.L. et al. Kynurenine pathway enzymes in dendritic cells initiate tolerogenesis in the absence of functional IDO. J. Immunol. 177, 130–137 (2006).

Munn, D.H. et al. Potential regulatory function of human dendritic cells expressing indoleamine 2, 3-dioxygenase. Vetenskap 297, 1867–1870 (2002).

Taher, Y.A. et al. Indoleamine 2, 3-dioxygenase-dependent tryptophan metabolites contribute to tolerance induction during allergen immunotherapy in a mouse model. J. Allergy Clin. Immunol. 121, 983–991 (2008).

Janssen, E.M., Wauben, M.H., Nijkamp, F.P., van, E.W. & van Oosterhout, A.J. Immunomodulatory effects of antigen-pulsed macrophages in a murine model of allergic asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 27, 257–264 (2002).

Janssen, E.M., van Oosterhout, A.J., Nijkamp, F.P., van, E.W. & Wauben, M.H. The efficacy of immunotherapy in an experimental murine model of allergic asthma is related to the strength and site of T cell activation during immunotherapy. J. Immunol. 165, 7207–7214 (2000).

Pajno, G.B. Sublingual immunotherapy: the optimism and the issues. J. Allergy Clin. Immunol. 119, 796–801 (2007).

Van, O.L. et al. IL-10-inducing adjuvants enhance sublingual immunotherapy efficacy in a murine asthma model. Int. Båge. Allergy Immunol. 145, 152–162 (2008).

Taher, Y.A., van Esch, B.C., Hofman, G.A., Henricks, P.A. & van Oosterhout, A.J. 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 potentiates the beneficial effects of allergen immunotherapy in a mouse model of allergic asthma: role for IL-10 and TGF-beta. J. Immunol. 180, 5211–5221 (2008).

Passalacqua, G., Guerra, L., Pasquali, M., Lombardi, C. & Canonica, G.W. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 93, 3–12 (2004).

Pajno, G.B. et al. Sublingual immunotherapy abrogates seasonal bronchial hyperresponsiveness in children with Parietaria-induced respiratory allergy: a randomized controlled trial. Allergy 59, 883–887 (2004).

Valovirta, E., Passalacqua, G. & Canonica, W.G. Non-injection routes for immunotherapy of allergic diseases. Clin. Allergy Immunol. 18, 607–623 (2004).

Dahl, R. et al. Sublingual grass allergen tablet immunotherapy provides sustained clinical benefit with progressive immunologic changes over 2 years. J. Allergy Clin. Immunol. 121, 512–518 (2008).

Compalati, E., Penagos, M., Tarantini, F., Passalacqua, G. & Canonica, G.W. Specific immunotherapy for respiratory allergy: state of the art according to current meta-analyses. Ann. Allergy Asthma Immunol. 102, 22–28 (2009).

Pipet, A., Botturi, K., Pinot, D., Vervloet, D. & Magnan, A. Allergen-specific immunotherapy in allergic rhinitis and asthma. Mechanisms and proof of efficacy. Respir. Med. 103, 800–812 (2009).

Cuburu, N. et al. Sublingual immunization induces broad-based systemic and mucosal immune responses in mice. Vaccin 25, 8598–8610 (2007).

Mascarell, L. et al. Mapping of the lingual immune system reveals the presence of both regulatory and effector CD4+ T cells. Clin. Exp. Allergy 39, 1910–1919 (2009).


SLUTSATS

The mucosal immune system promotes intestinal tolerance by controlling localization and composition of the commensal microbiota. Equally, the commensal microbiota is a fundamental stimulus for priming and activation of both mucosal and peripheral immune responses. However, dysregulated immune responses to the commensal microbiota have profound effects on human health. The dynamic interactions between microbiota and the immune system represent the key to targeted future therapies in chronic intestinal inflammation. To use natural tolerogenic mechanisms occurring under homeostatic microbial-mammalian dialogue, we require not only greater understanding of how the immune system regulates the microbiota, but equally how the distinct microbial communities influence host immunity.


Titta på videon: Immunologi, aktivering av medfödda immunförsvaret (Februari 2023).